@phdthesis{Floesser2014, author = {Anja Fl{\"o}{\"s}er}, title = {Untersuchungen zum Einfluss des Protease-aktivierten Rezeptors-2 auf die Atherogenese und den Lipidstoffwechsel ApoE-defizienter M{\"a}use}, journal = {Functions of the protease-activated receptor-2 for atherogenesis and lipid metabolism in apoE deficient mice}, url = {https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-001808-8}, year = {2014}, abstract = {Unter Atherosklerose versteht man einen mit zunehmendem Alter fortschreitenden degenerativen Prozess in den Arterien. Die Atherosklerose und damit assoziierte kardiovaskul{\"a}re Erkrankungen werden f{\"u}r 2020 bis 2030 als Haupttodesursache weltweit prognostiziert. Die Protease-aktivierten Rezeptoren (PAR) werden unter zahlreichen pathophysiologischen Bedingungen, wie zum Beispiel bei der Atherogenese exprimiert. Im Fokus vieler Arbeiten lag bisher oft die Funktion des Protease-aktivierten Rezeptors-1 (PAR-1), dem Prototyp der Protease-aktivierten Rezeptoren. Die Rolle des Protease-aktivierten Rezeptors-2 (PAR-2), bei der Entwicklung von atherosklerotischen L{\"a}sionen in vivo, wurde bisher nur in Ans{\"a}tzen verstanden. In der vorliegenden Arbeit konnte erstmals anhand eines neuen Mausmodells, mit einem doppelten knockout in den Genen f{\"u}r den PAR-2 (PAR-2-/-) und das Apolipoprotein E (ApoE-/-), der Einfluss des PAR-2 auf die Atherogenese in vivo beschrieben werden. Der knockout des ApoE-Gens ist ein probates Mittel in der Atheroskleroseforschung, da so die Entwicklung von atherosklerotischen L{\"a}sionen in M{\"a}usen gef{\"o}rdert wird, die im wildtypischen Kontext aufgrund des Lipidprofils der Tiere gar nicht oder nur in geringem Ma{\"s}e auftreten. Die Analyse der atherosklerotischen L{\"a}sionen in den Aorten und Aortenurspr{\"u}ngen von PAR-2-/-;ApoE-/--M{\"a}usen zeigte eine deutliche Reduktion der Atherogenese im Vergleich mit ApoE-/--Tieren. Weiterhin lie{\"s} sich ein Einfluss des Par-2 auf den Lipidstoffwechsel detektieren. Es wurde erstmals beschrieben, dass eine Defizienz des PAR-2- und ApoE-Gens bei M{\"a}usen einen Anstieg des K{\"o}rpergewichts bedingt. Zus{\"a}tzlich wurden im Lebergewebe der Tiere erh{\"o}hte Lipideinlagerungen beobachtet und erniedrigte mRNA Expressionen der hepatischen Triglyzerid-Lipasen, im Anschluss an eine cholesterinreiche Western Di{\"a}t, detektiert. Diese Befunde lie{\"s}en auf eine verminderte Funktionalit{\"a}t der Leber schlie{\"s}en, die in einer Akkumulation von Triglyzeriden und LDL-Cholesterin im Blutserum der Doppel-knockout M{\"a}use resultierte. Trotz der entstanden proatherosklerotischen Effekte wurden in den Gef{\"a}{\"s}en der PAR-2-/-;ApoE-/--Tiere kleinere und stabilere atherosklerotische Plaques nachgewiesen, die im Anschluss an vier Monate Western Di{\"a}t eine gr{\"o}{\"s}ere Menge an Makrophagen/mm2 enthielten. Die Stabilit{\"a}t der Plaques resultierte aus einer erh{\"o}hten Anzahl an glatten Gef{\"a}{\"s}muskelzellen (SMC) und einer verminderten Apoptoserate, im Vergleich mit den Kontrolltieren. Zusammenfassend weisen die Ergebnisse darauf hin, dass der PAR-2 eine wichtige Funktion bei der Entstehung von atherosklerotischen L{\"a}sionen einnimmt, da bei PAR-2-Defizienz ungeachtet der Entwicklung von proatherosklerotischen Risikofaktoren eine deutliche Reduktion der atherosklerotischen L{\"a}sionen erfolgte.}, language = {de} }