@phdthesis{Perfahl2016,
  author    = {Stefanie Perfahl},
  title     = {Untersuchungen zu Tetrazolato-Pt Komplexen und zur Photoaktivierbarkeit von Diiodido-Pt(IV) diaminen mit upconversion-lumineszierenden Nanopartikeln},
  journal    = {Investigations on tetrazolato-Pt complexes and on the photoactivity of diiodido-Pt(IV) diamines with upconversion luminescent nanoparticles},
  url       = {https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-002508-9},
  year      = {2016},
  abstract  = {Trotz aller Erfolge in der Chemotherapie mit platinhaltigen Antitumormitteln bestehen dennoch viele Nachteile. Ein Fortschritt brachte die Entwicklung von lichtempfindlichen Pt(IV)-Verbindungen, die sich selektiv in Tumorzellen aktivieren lassen. Durch die geringe Eindringtiefe von kurzwelligem Licht w{\"a}re das Anwendungsgebiet auf oberfl{\"a}chige Tumore limitiert. Durch die Kopplung von Pt(IV)-Prodrugs mit upconversion-lumineszierende Nanopartikel (UCNPs) k{\"o}nnte die aktivierte Pt(II)-Spezies durch Bestrahlung mit NIR-Licht, welches durch UCNPs aufw{\"a}rtskonvertiert wird, freigesetzt werden. Daher wurden sechs Bistetrazolatoplatin(II)-Komplexverbindungen sowie zw{\"o}lf Bistetrazolato-Pt(IV) Komplexe synthetisiert und charakterisiert. Die Bistetrazolato-Pt(II) Komplexe stellen die ersten Beispiele f{\"u}r mononukleare Diamminbistetrazolato-Pt(II) Komplexe dar. Untersuchungen der Synthese lie{\"s}en vermuten, dass es w{\"a}hrend der Synthese zur cis/trans-Isomerie kommt. Durch die R{\"o}ntgenkristallstruktur konnte eine N2-Koordination des Tetrazolatliganden nachgewiesen werden. Entgegen der Erwartung, konnte keine eine lichtinduzierte Aktivierung der hergestellten Bistetrazolato-Pt(IV) Komplexe nachgewiesen werden. Trotzdem wurden die Eigenschaften der synthetisierten Verbindungen im Hinblick auf eine potenzielle Anwendung als Pt-basierte Zytostatika weiter untersucht wurde. Es zeigte sich, dass cis/trans-[Pt(OH)2(5-phenyltetrazolato)2(NH3)2] durch Ascorbins{\"a}ure in eine Spezies, die irreversibel an DNA bindet, umgewandelt werden kann. Die Bistetrazolato-Pt(II) Komplexe waren gegen adh{\"a}rente Zelllinien nicht sonderlich aktiv, wohingegen nahezu alle der getesteten Bistetrazolato-Pt(IV) diammine antiproliferierende Aktivit{\"a}t gegen humane adh{\"a}rente Krebszelllinien zeigten und dabei (IC50-Werte < 20 µM) gefunden wurden. Auch wenn einige der vorgestellten Syntheserouten eine Optimierung bed{\"u}rfen und die gefundene Zytotoxizit{\"a}t durch die Einf{\"u}hrung anderer Tetrazolderivate in Pt(II)-Komplexverbindung sicherlich weiter gesteigert werden kann, konnten die Befunde einen relevanten Beitrag zum Verst{\"a}ndnis der Komplexierung von Tetrazolatanionen an ein Pt-Zentrum leisten. Aufgrund dessen, dass die Lichtempfindlichkeit von Diiodido-Pt(IV) Komplexen bekannt war, wurden f{\"u}nf neuartige Diiodido-Pt(IV) diamine (25, 26, 27, 28 und 29) synthetisiert. Daraufhin wurde sich mit der Herstellung von seltenerd-dotierten NaYF4/NaGdF4-UCNPs sowie mit der Kopplung dieser mit Diiodido-Pt(IV) Komplexen besch{\"a}ftigt. Zun{\"a}chst wurde {\"u}berpr{\"u}ft, ob die Bestrahlung mit einem NIR-Laser (\&lambda; = 980 nm) in Gegenwart von UCNPs tats{\"a}chlich zu einem Abbau der Diiodido-Pt(IV) Komplexe sowie zu einer erh{\"o}hten DNA-Platinierung f{\"u}hrt. Nachdem dies best{\"a}tigt war, wurden drei verschiedene Kopplungsmethoden angewandt. F{\"u}r die kovalente Kopplung (Konjugatherstellung) wurden Diiodido-Pt(IV) Komplexe mit freier Carboxygruppe {\"u}ber eine Amidbindung mit amino-modifizierten NaGdF4:Yb,Er/Tm-UCNPs verkn{\"u}pft. Der zweite Kopplungsansatz beinhaltet den Austausch der an der Nanopartikeloberfl{\"a}che koordinierten Oleatliganden mit Diiodido-Pt(IV) Komplexen (Herstellung von Konstrukten). Durch die XPS-Analyse der Kopplungsprodukte kann gefolgert werden, dass beide Strategien eine Kopplung zwischen Pt Komplex und UCNPs erm{\"o}glichen, da Platin auf der Nanopartikeloberfl{\"a}che nachgewiesen werden konnte. Allerdings liegt, unabh{\"a}ngig von der angewandten Kopplungsmethode, Pt zu 70–80 \% im Oxidationszustand II vor. Die Verbindungen wiesen ohnehin eine gewisse Instabilit{\"a}t in L{\"o}sung auf. Die dritte Methode umfasst den Einschub des hydrophoben Pt(IV) Komplexes 29 in die Oleath{\"u}lle. Der Nachweis von Pt auf diesem Konstrukt ist noch nicht gelungen, in vitro-Testungen lie{\"s}en jedoch das Vorhandensein einer aktiven Pt-Spezies auf der Oberfl{\"a}che vermuten. F{\"u}r die Evaluierung der Zytotoxizit{\"a}t der NIR-Licht-vermittelten Antitumor-Aktivierungssysteme (Konjugate/Konstrukte) wurden diverse Methoden mit Variation im Bestrahlungsablauf vorgestellt. Hierbei stellte sich heraus, dass die Viabilit{\"a}t bei Bestrahlung der Konjugate/Konstrukte in Anwesenheit von Zellen im Vergleich zu Dunkelkontrollen signifikant herabgesenkt werden konnte. Allerdings besa{\"s} der NIR-Laser selbst einen toxischen Effekt gegen{\"u}ber HL-60-Zellen. Die zunehmende Pt-Freisetzung der Konjugate mit der Bestrahlungsdauer und die geringe Pt-Freisetzung von Konstrukten, macht die Konjugate, insbesondere NaGdF4:Yb,Er-OA-SiO2-NH-28, zu besseren Kandidaten f{\"u}r die PACT. Dies wird bekr{\"a}ftigt durch die leicht h{\"o}here gefundene Toxizit{\"a}t der Konjugate im Vergleich zu den entsprechenden Konstrukten. Die dargestellten Konjugate/Konstrukte sind die ersten Beispiele f{\"u}r eine Kopplung von Diiodido-Pt(IV) Komplexen mit NaGdF4-UCNPs. Damit sich allerdings das vorgestellte Konzept der NIR-Aktivierung von lichtempfindlichen Diiodido-Pt(IV) Komplexen durchzusetzen kann, bedarf es noch Optimierungen hinsichtlich der Kopplungsstrategien.},
  language  = {de}
}