@phdthesis{Merz2017,
  author    = {Jacqueline Merz},
  title     = {Die Inhibition von EGF-R bei der Hepatokarzinogenese nach Inseltransplantation},
  journal    = {The Inhibition of EGF-R in Hepatocarcinogenesis after islet transplantation},
  url       = {https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-002776-9},
  year      = {2017},
  abstract  = {In dem verwendeten Pankreasinseltransplantationsmodel wirkt ein lokaler Hyperinsulinismus bei gleichzeitig bestehender diabetischer Stoffwechsellage kanzerogen. Die transplantierten Pankreasinseln gelangen {\"u}ber die Pfortader in die Portalvenen der Portalfelder und erzeugen hier den Hyperinsulinismus im Abstromgebiet der Transplantate von Azinuszone 1 zu Azinuszone 3. Dieser f{\"u}hrt nach einiger Zeit zu hepatozellul{\"a}ren Pr{\"a}neoplasien und sp{\"a}ter zu hepatozellul{\"a}ren Adenomen und Karzinomen. Zu dieser Entwicklung f{\"u}hrt eine {\"U}berexpression von TGF-alpha, welche wiederum den EGFR stimuliert. Dessen Folge ist eine Proliferationsaktivierung der Hepatozyten. Eine selektive Blockierung des EGFR w{\"a}re ein m{\"o}glicher Therapieansatz. Um zu untersuchen, welche Effekte diese Blockade auf die Progression im hormonellen Modell der Ratte zeigt, erfolgte die orale Applikation des intrazellul{\"a}ren Tyrosinkinaseinhibitors Gefitinib {\"u}ber 2 Wochen (20 mg/kg K{\"o}rpergewicht) bzw. 3 Monate (10 mg/kg K{\"o}rpergewicht) vor den T{\"o}tungszeitpunkten, welche 3 Wochen bzw. 6 Monate lebten, jeweils bei transplantierten und nicht transplantierten Tieren. Gefitinib blockiert die intrazellul{\"a}re Tyrosinkinase des EGFR, f{\"u}hrt somit zu einer Unterbrechung der Signalkaskade der {\"u}ber TGF-alpha vermittelten Proliferationsaktivierung und induziert Apoptose sowie Zellzyklusarrest. Es sollte untersucht werden, inwieweit sich die Proliferationsrate in ver{\"a}nderten Leberherden durch die Gefitinibgabe beeinflussen l{\"a}sst. Die Proliferationsaktivit{\"a}t der Herde und des extrafokalen Lebergewebes wurden mittels des BrdU-Labeling-Index nach intravitaler BrdU-Applikation und die Expressionsmuster von EGFR und TGF-alpha immunhistochemisch ermittelt. In allen Hauptgruppen entwickelten sich pr{\"a}neoplastische Herde nach Transplantation. Im Kurzzeit- wie auch im Mittellangzeitexperiment lie{\"s} sich nach intraportaler Pankreasinseltransplantation durch 2-w{\"o}chige h{\"o}her-dosierte Gefitinibgabe eine Reduktion der Proliferationsaktivit{\"a}t in den pr{\"a}neoplastischen Herden erreichen. Die l{\"a}ngere niedriger-dosierte Gefitinibgabe {\"u}ber 3 Monate f{\"u}hrte im Mittellangzeitexperiment nicht zu einer Reduktion der Proliferationsaktivit{\"a}t in den Herden. Gefitinib kann also in fr{\"u}hen Stadien der Hepatokarzinogenese die Initiation auf Ebene der pr{\"a}neoplastischen Herde hemmen. Dabei spielt der Signalweg des EGFR und seines Liganden TGF-alpha eine wichtige Rolle.},
  language  = {de}
}