@phdthesis{Bock2019,
  author    = {Christian Bock},
  title     = {Synthese und Charakterisierung von Liganden spannungsabh{\"a}ngiger Kv7-Kaliumkan{\"a}le auf Grundlage der Arzneistoffe Flupirtin und Retigabin},
  journal    = {Synthesis and characterization of Kv7 potassium channel ligands based on the drugs flupirtine and retigabine},
  url       = {https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-opus-27827},
  pages     = {160},
  year      = {2019},
  abstract  = {Die Arzneistoffe Flupirtin und Retigabin wurden {\"u}ber viele Jahre hinweg erfolgreich als Analgetikum bzw. Antiepileptikum eingesetzt. Vor allem aufgrund ihres einzigartigen Wirkmechanismus, welcher in der {\"O}ffnung spannungsabh{\"a}ngiger Kv7-Kaliumkan{\"a}le liegt, konnte eine weitgehend nebenwirkungsfreie Therapie erm{\"o}glicht werden. Innerhalb der letzten drei Jahre wurden allerdings sowohl Flupirtin als auch Retigabin aufgrund von seltenen, aber schwerwiegenden unerw{\"u}nschten Arzneimittelwirkungen (UAWs) vom Markt genommen. Man geht davon aus, dass die Lebertoxizit{\"a}t von Flupirtin ebenso {\"u}ber eine oxidative Verstoffwechslung zu instabilen Metaboliten vermittelt wird, wie die reversiblen Blauverf{\"a}rbungen von bestimmten Geweben unter Retigabin-Therapie. Im Rahmen dieser Promotionsarbeit wurden verschiedene Modifikationen am Triamino-Aromaten-Motiv der Arzneistoffe vorgenommen und deren Einfluss auf verschiedene Eigenschaften untersucht. So wurde die Oxidierbarkeit von 55 Verbindungen cyclovoltammetrisch bestimmt und der Aktivit{\"a}t und Toxizit{\"a}t gegen{\"u}bergestellt. Die beste Substanz 3-(3,5-Difluorphenyl)-N-(6-[isobutylthio)-2-(pyrrolidin-1-yl)pyridin-3-yl]propanamid konnte dabei eine 918-fach h{\"o}here Aktivit{\"a}t als Flupirtin, bei gleichzeitig gesteigerter oxidativer Stabilit{\"a}t aufweisen. Zus{\"a}tzlich wurden durch die schrittweise Derivatisierung von Flupirtin Struktur-Aktivit{\"a}ts-Beziehungen f{\"u}r Kv7.2/3-Heterotetramere erhalten.},
  language  = {de}
}