@phdthesis{Langer2021, author = {Langer, Clara Elisabeth}, title = {Wirkung des HSP70-Inhibitors VER155008 auf Prostatakarzinom-Zellen}, institution = {Klinik und Poliklinik f{\"u}r Urologie}, pages = {67}, year = {2021}, abstract = {VER155008 konkurriert als ATP-Analogon um die Bindung an HSP70 und agiert hierbei als spezifischer Inhibitor dieses Hitzeschockproteins. Bisherige Studien konnten einen zytotoxischen Effekt von VER155008 auf verschiedene Tumorentit{\"a}ten zeigen, die vielf{\"a}ltigen Wirkmechanismen bleiben bisher allerdings noch weitgehend ungekl{\"a}rt. Hitzeschockproteine (HSPs) sind molekulare Chaperone, sie vermitteln korrekte Faltung, Stabilisierung, Transport und Abbau von Proteinen, regulieren Transkriptionsfaktoren und k{\"o}nnen auf Zellsignalkaskaden Einfluss nehmen. Diverse Tumorentit{\"a}ten, wie auch das Prostatakarzinom (PCa) zeigen eine gesteigerte HSP-Expression. HSPs tragen durch antiapoptotische Effekte zur Proliferation, Invasion und Metastasierung des Tumors bei und k{\"o}nnen Resistenzmechanismen gegen{\"u}ber Therapeutika im PCa vermitteln. Diese Arbeit konnte zun{\"a}chst einen wachstumshemmenden, konzentrationsabh{\"a}ngigen Effekt des HSP70-Inhibitors VER155008 auf die PCa-Zelllinien PC-3 und LNCaP nachweisen. Geeignete Wirkstoffkonzentrationen, um einen halbmaximalen inhibitorischen Effekt (IC50) zu erzielen wurden in PC-3-Zellen bei 3μM und LNCaP-Zellen bei 10μM VER155008 ermittelt. Anschließende Proteinanalysen zeigten eine Modulation der Expression verschiedener HSPs, sowie des Androgenrezeptors (AR), einem zentralen Proliferationsfaktor des PCa, als Reaktion auf die HSP70-Inhibition. Untersucht wurde die Expression von HSP27, HSP70, HSP90α/ß, sowie der Co-Chaperone HSP40, HSP60 und HOP und des AR. Die Expression von HSP90ß, dem Bindungspartner des AR im AR-Multi-Chaperonkomplex, sowie HOP, seinem Co-Chaperon, wurde in beiden PCa-Zelllinien um bis zu 50\% signifikant supprimiert. Zus{\"a}tzlich zeigt sich eine um bis zu 70\% supprimierte Expression von HSP27 nach VER155008-Behandlung beider PCa-Zelllinien im Vergleich zur Kontrolle. HSP27 ist ein wichtiges zytoprotektives Chaperon, dessen vermehrte Expression mit Therapieresistenzen gegen{\"u}ber Docetaxel, sowie einer schlechten Prognose des PCa assoziiert wird. Es vermittelt die Translokation des AR in den Zellkern und reguliert dadurch die proliferative Wirkung der AR-Aktivierung. Die HSP70-Inhibierung zeigte zus{\"a}tzlich eine signifikante Reduktion des AR um 40\% in LNCaP-Zellen. VER155008 zeigt sich als effektiver Wachstumsinhibitor des Prostatakarzinoms, der sowohl in der hormonsensitiven LNCaP-, als auch in der kastrationsresistenten PC-3-Zelllinie antiproliferative Wirkung zeigt, die unter anderem durch eine Modulation der Expression von Hitzeschockproteinen und des Androgenrezeptors vermittelt wird.}, subject = {Prostatakarzinom}, language = {de} }