@phdthesis{Braun2007,
  author    = {Andr{\´e} Braun},
  title     = {Sensibilisierung von Tumorzellen für immunologische Effektormechanismen durch Histondeacetylase-Inhibitoren},
  journal    = {Sensitizing of tumour cells for immunologic effects by histone deacetylase inhibitors},
  url       = {https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-000424-8},
  year      = {2007},
  abstract  = {Histondeacetylase-Inhibitoren (HDI) wirken toxisch auf verschiedene Tumortypen. Sie lockern durch Hemmung von Histondeacetylasen die Chromatinstruktur maligner Zellen. Dadurch k{\"o}nnen sie Apoptose, Zellzyklusarrest und Differenzierung ausl{\"o}sen. Weiterhin erm{\"o}glichen sie die Wiederaufnahme der Transkription von Tumorsuppressorgenen sowie die verst{\"a}rkte Expression proapoptotischer Proteine, und sie f{\"u}hren zu einer Aktivit{\"a}tserh{\"o}hung von Caspasen. Werden Tumorzellen mit HDI inkubiert, erh{\"o}ht sich deren Empfindlichkeit gegen{\"u}ber dem tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL), so dass in Tumorzellen, die vorher nahezu resistent gegen TRAIL waren, sehr effektiv Apoptose ausgel{\"o}st wird. Natural killer cells (NK-Zellen) sezernieren nach Stimulation mit Interleukin 2 (IL-2) TRAIL und exprimieren das Molek{\"u}l auf ihrer Zelloberfl{\"a}che. Deshalb sollte in dieser Arbeit untersucht werden, ob eine Vorbehandlung mit HDI die Empfindlichkeit von Tumorzellen f{\"u}r zytolytische Effekte von Immunzellen erh{\"o}ht. Daf{\"u}r wurden Prostatakarzinomzellen (PC3) und Medulloblastomzellen (DAOY) 24 Stunden mit verschiedenen HDI vorinkubiert und dann mit IL-2 stimulierten peripheral blood mononuclear cells (PBMC) konfrontiert. IL-2 stimulierte PBMC enthalten aktivierte cytotoxische T-Lymphozyten (CTL) und aktivierte NK-Zellen. Beide Zellpopulationen k{\"o}nnen prinzipiell in Tumorzellen Apoptose ausl{\"o}sen. Verwendete HDI waren suberoyl anilide hydroxamic acid (SAHA), Natriumbutyrat (NaB) und das Benzamid MS-275. Um deren Wirkungen mit einem etablierten Zytostatikum zu vergleichen, wurde Vincristin als Kontrolle eingesetzt. Die quantitative Bestimmung der Zahl {\"u}berlebender Tumorzellen erfolgte 24 bzw. 48 Stunden nach der Konfrontation mit den Zytokin-aktivierten Blutzellen in einem durchflusszytometrischen Verfahren. Propidiumjodid wurde zur Identifizierung toter Tumorzellen verwendet. Die HDI SAHA, NaB und MS-275 hatten allein eine dosisabh{\"a}ngige zytotoxische Wirkung auf die getesteten Tumorzelllinien. In Kombination mit den aktivierten PBMC zeigten die HDI {\"u}beradditive und manchmal sogar synergistische zytolytische Effekte. Dagegen wirkten Vincristin und aktivierte PBMC stets nur additiv. Die Ergebnisse dieser Arbeit weisen darauf hin, dass die in klinischen Studien beobachteten tumortherapeutischen Wirkungen von HDI neben ihrer direkten zytotoxischen Wirkung teilweise auf einer synergistischen Wirkung mit Effektormechanismen des Immunsystems beruhen k{\"o}nnten.},
  language  = {de}
}