@phdthesis{Busch2017,
  author    = {Ruben Busch},
  title     = {Deletion des p75-Neurotrophinrezeptors verursacht Ver{\"a}nderungen des cholinergen Systems und Verhaltensauff{\"a}lligkeiten},
  journal    = {Deletion of the p75 neurotrophin receptor causes alterations in the cholinergic system and behavioral abnormalities},
  url       = {https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-002931-9},
  year      = {2017},
  abstract  = {Die Neurotrophine (Nerve Growth Factor, Brain-derived Neurotrophic Factor, Neurotrophin-3 und Neurotrophin-4/5) z{\"a}hlen zu den wichtigsten Wachstumsfaktoren des Nervensystems und sind von gro{\"s}er Bedeutung f{\"u}r Gehirnentwicklung und neuronale Plastizit{\"a}t. Sie vermitteln ihr Wirkungen {\"u}ber zwei Rezeptorsysteme: Trk-Rezeptoren binden Neurotrophine spezifisch und mit hoher Affinit{\"a}t. Sie aktivieren anti-apoptotische, wachstums- und differenzierungsf{\"o}rdernde Signalwege. Der niedrigaffine p75-Neurotrophinrezeptor (p75) hingegen kann Rezeptorkomplexe mit verschiedenen Ko-Rezeptoren und einer Vielzahl von Liganden bilden. Das Spektrum seiner m{\"o}glichen Effekte ist beachtlich, wobei pro-apoptotische und wachstumshemmende Wirkungen {\"u}berwiegen. Interessanterweise kommt es bei einer Reihe von pathologischen Prozessen zu einer vermehrten Expression von p75, etwa bei Morbus Alzheimer, Amyotropher Lateralsklerose, Chorea Huntington und nach Gehirnverletzungen. Inhibitoren der pro-apoptotischen und wachstumshemmenden Wirkung bergen Potenzial f{\"u}r die Therapie dieser Krankheitsbilder. Transgene p75-Knockout-Modelle sind ein wichtiges Instrument f{\"u}r ein besseres Verst{\"a}ndnis des Rezeptors. Aus den bisher vorliegenden Daten zu Morphologie und Verhalten solcher M{\"a}use ergibt sich jedoch ein widerspr{\"u}chliches Bild. Im gesunden adulten Nervensystem wird p75 insbesondere durch cholinerge Neurone des basalen Vorderhirns (BFCN) exprimiert. In mehreren Studien wurde bei p75-defizienten Mausst{\"a}mmen eine Hypertrophie der BFCN und der cholinergen Innervation des Hippocampus beobachtet. F{\"u}r ein weiteres wichtiges Zielgebiet von BFCN-Projektionen, die basolaterale Amygdala (BLA), liegen bisher jedoch keine Daten vor. Ein Ziel dieser Arbeit war daher die Erfassung der cholinergen Innervationsdichte dieses Kerngebiets bei jungen und gealterten p75-Knockout-Tieren und Vergleich mit den entsprechenden Wildtyp-Kontrollen. In allen Altersgruppen war bei p75-Defizienz eine erh{\"o}hte Faserdichte nachweisbar. Im Hippocampus unterliegen die cholinergen Neuriten bei Knockout-Tieren einer verst{\"a}rkten Degeneration im Alter. Dieser Effekt trat in der BLA nicht auf. Da im adulten Hippocampus p75 physiologischerweise exprimiert wird, in der adulten Amygdala jedoch nicht, weist dies auf eine trophische Wirkung des Rezeptors f{\"u}r hippocampale cholinerge Neurone hin, die vermutlich in Assoziation mit Trk-Rezeptoren vermittelt werden. Eine Testung h{\"o}herer Verhaltensfunktionen bei p75-Defizienz erbringt Hinweise auf die funktionellen Auswirkungen der morphologischen Ver{\"a}nderungen. Bisherige Studien zeigen Abweichungen bei lokomotorischer Aktivit{\"a}t, Angstverhalten und r{\"a}umlichem Lernen, sind jedoch im Detail widerspr{\"u}chlich. Geringe Kohortengr{\"o}{\"s}en und ungenaue Angaben zur Testdurchf{\"u}hrung schr{\"a}nken die Aussagekraft teilweise ein. Ein weiteres Ziel der vorliegenden Arbeit ist daher die Pr{\"u}fung dieser Verhaltensfunktionen bei p75-Defizienz mittels standardisierter Testmodelle unter Verwendung gr{\"o}{\"s}erer Testkohorten. Im Open Field-Versuch wiesen Knockout-Tiere eine erh{\"o}hte motorische Aktivit{\"a}t auf. Im Holeboard-Versuch zeigte sich jedoch keine begleitende Zunahme zielgerichteter Exploration. In der Dark/Light Box fiel ein signifikanter Gruppenunterschied im Einfluss der zirkadianen Rhythmik auf das Verhalten in diesem Testmodell auf. Dies erschwert die Testinterpretation, tr{\"a}gt jedoch auch zur Erkl{\"a}rung der Diskrepanzen in der Literatur bei. Im Morris Water Maze zeigten Knockout-Tiere deutliche Defizite beim r{\"a}umlichen Lernen. Als Ursache der Verhaltensauff{\"a}lligkeiten kommen Ver{\"a}nderungen des cholinergen Systems, der neuronalen Plastizit{\"a}t und der zirkadianen Rhythmik in Betracht. Zudem sind Ver{\"a}nderungen weiterer Transmittersysteme wahrscheinlich. Die Untersuchung dieser Systeme und die Durchf{\"u}hrung spezialisierter Verhaltenstests sind interessante Ansatzpunkte f{\"u}r zuk{\"u}nftige Studien.},
  language  = {de}
}