@phdthesis{Chilukoti2014, author = {Chilukoti, Ravi Kumar}, title = {Effects of irbesartan and dronedarone on in vivo gene expression signatures of left atrial tissue in a porcine model of acute rapid pacing}, institution = {Interfakult{\"a}res Institut f{\"u}r Genetik und Funktionelle Genomforschung (UMG)}, year = {2014}, abstract = {Zusammenfassend l{\"a}sst sich aus der Irbesartan- und der Dronedaron-Studie schließen, dass akutes RAP f{\"u}r 7 h signifikante {\"A}nderungen in der linksatrialen Genexpression bewirkt, darunter solche, die indikativ sind f{\"u}r ANG II-vermittelten oxidativen Stress, atrialen Gewebeumbau (Remodeling) und zellul{\"a}re Energieverknappung. Dar{\"u}berhinaus zeigen die Ergebnisse der Dronedaron-Studie, dass das Antiarrhythmikum eine große Zahl der RAP-induzierten Genexpressions-{\"A}nderungen, die durch oxidativen Stress bedingt sind, reduziert. In {\"U}bereinstimmung hiermit demonstrierten die haemodynamischen Parameter ebenfalls eine Verringerung RAP-induzierter mikrovaskul{\"a}rer Durchblutungsst{\"o}rungen durch Dronedaron. Das Antiarrhythmikum schw{\"a}chte außerdem weitere RAP-abh{\"a}ngige Effekte ab, namentlich die Phosphorylierung von PKC und IκBα, die Induktion der Expression verschiedener NAPDH-Oxidasen, und die Erh{\"o}hung der Gewebekonzentration von F2-Isoprostanen. Diese Ergebnisse sind konsistent mit der Vorstellung, dass ein großer Teil der {\"A}nderungen der RAP-induzierten linksatrialen Genexpression sowie der damit verbundenen pathologischen Effekte durch ANG II-induzierten oxidativen Stress vermittelt werden. Konsistent hiermit schw{\"a}chte Irbesartan, welches den ANG II-Typ 1-Rezeptor AT1R blockiert, seinerseits die meisten RAP-induzierten linksatrialen Genexpressions{\"a}nderungen ab. Ein weiteres wesentliches Ergebnis besteht darin, dass ET-1 zur VHF-bedingten atrialen Fibrose beitr{\"a}gt, indem es nach ANG II-vermittelter transkriptioneller Aktivierung seines Strukturgens sowohl die Expression von SGK1 als auch die Phosphorylierung der davon kodierten Kinase stimuliert, die dann ihrerseits die Expression von CTGF induziert. Vom CTGF-Protein wird schon seit l{\"a}ngerer Zeit angenommen, dass es pro-fibrotisch wirkt. An HL-1-Zellen durchgef{\"u}hrte in vitro-Analysen best{\"a}tigen diese Folgerungen: Hochfrequenz-Stimulation induziert die sequentielle transkriptionelle Induktion von ET-1, SGK1 und CTGF, und exogenes ET-1 f{\"u}hrt zur Induktion der CTGF-Expression.}, subject = {Irbesartan}, language = {en} }