@phdthesis{Schmidt2013,
  author    = {Katharina Schmidt},
  title     = {Kardioprotektive Wirkung von Antagonisten am Mineralokortikoidrezeptor nach akutem Myokardinfarkt},
  journal    = {Cardioprotective effect of mineralocorticoid receptor antagonists after acute myocardial infarction},
  url       = {https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-001599-8},
  year      = {2013},
  abstract  = {Der akute Myokardinfarkt ist eine der h{\"a}ufigsten Todesursachen in den Industrienationen. Dieser entsteht {\"u}berwiegend durch artherosklerotische oder entz{\"u}ndliche Ver{\"a}nderungen der Herzkranzgef{\"a}{\"s}e, welche zu einem thrombotischen Verschluss einer oder mehrerer Koronararterien und damit zu pl{\"o}tzlicher Unterbrechung der Blutversorgung, der sogenannten Isch{\"a}mie, f{\"u}hren. Um die entstehende Herzmuskelsch{\"a}digung m{\"o}glichst klein zu halten, ist die schnelle Wiederer{\"o}ffnung des Koronargef{\"a}{\"s}es notwendig. Heute ist bekannt, dass diese gew{\"u}nschte Reperfusion aber auch irreversible Herzsch{\"a}den verursachen kann. Mit dem Verfahren der isch{\"a}mischen Postkonditionierung durch kurze Intervalle der Isch{\"a}mie und Reperfusion nach Wieder{\"o}ffnung des Koronargef{\"a}{\"s}es kann die Infarktgr{\"o}{\"s}e deutlich gesenkt werden. F{\"u}r den klinischen Einsatz ist dieses Verfahren jedoch technisch zu aufw{\"a}ndig, sodass der Wunsch nach pharmakologischen Interventionen, die ein hohes Potenzial zur Reduktion der Myokardsch{\"a}digung nach einem Infarkt bieten, steigt. Aus diesem Grund besteht ein gro{\"s}es Interesse daran, neue Therapien zu entwickeln, ihre kardioprotektiven Signalwege zu erforschen und in den klinischen Alltag einzubringen. Die vorliegende Arbeit besch{\"a}ftigte sich daher mit der Untersuchung der kardioprotektiven Wirkung der Mineralokortikoidrezeptor-Antagonisten (MR-Antagonisten) Eplerenon und Canrenoat sowie der Charakterisierung wichtiger Elemente der Signalkaskade. Hierf{\"u}r wurde in dem Modell der isolierten Rattenherzen die kardioprotektive Wirkung dieser MR-Antagonisten w{\"a}hrend der Reperfusion und die m{\"o}gliche Beteiligung bekannter Elemente der Signalkaskade f{\"u}r Pr{\"a}- und Postkonditionierung untersucht. Des Weiteren wurde ein in situ Mausmodell etabliert, um die Infarktgr{\"o}{\"s}en im Gesamtorganismus zu bestimmen. Zur Charakterisierung der Rolle der Adenosinrezeptoren wurden CD73-/-- und A2bAR-/--M{\"a}use verwendet. Die CD73-/--M{\"a}use k{\"o}nnen durch die fehlende 5-Ektonukleotidase (CD73) kein endogenes Adenosin bilden, welches ein wichtiger Mediator f{\"u}r den Myokardschutz ist. Dagegen wurde bei den A2bAR-/--M{\"a}usen der Adenosin-A2b-Rezeptor deletiert, welcher bei der Reperfusion eine Schl{\"u}sselrolle spielt. In einem in situ Kaninchenmodell haben weitere Untersuchungen des Canrenoats stattgefunden. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass Eplerenon w{\"a}hrend der Reperfusion die Infarktgr{\"o}{\"s}e nach einem Myokardinfarkt signifikant reduziert und dass dieser Schutzmechanismus von PKC, PI3-Kinase und den weiteren Kinasen Akt und ERK 1/2 abh{\"a}ngig ist. Weiterhin konnte sowohl bei der Infarktgr{\"o}{\"s}enbestimmung in isolierten Rattenherzen als auch im in situ Mausmodell, in den CD73-/--M{\"a}usen, die Beteiligung des Adenosins bei dem durch Eplerenon vermittelten Myokardschutz nachgewiesen werden. Mit Hilfe des in situ Mausmodells konnte gezeigt werden, dass Canrenoat ebenfalls eine Myokard sch{\"u}tzende Wirkung zeigt. Dabei wurde die maximale Reduktion der Infarktgr{\"o}{\"s}e mit einer Konzentration von 1 mg/kg erreicht, wenn das Canrenoat 5 min vor Beginn der Reperfusion injiziert wurde. Anhand der Untersuchungen an den CD73-/-- und A2bAR-/--M{\"a}usen konnte gezeigt werden, dass das extrazellul{\"a}re Adenosin und der Adenosin-A2b-Rezeptor f{\"u}r den durch Canrenoat vermittelten Myokardschutz essenziell sind. Canrenoat hat sich im in situ Kaninchenmodell ebenfalls als kardioprotektiv erwiesen und zeigte keine Ver{\"a}nderungen der h{\"a}modynamischen Parameter. In dem Modell der isolierten Rattenherzen konnte die kardioprotektive Wirkung des Canreonats erneut best{\"a}tigt werden und der Schutzmechanismus war von den Kinasen Akt und ERK 1/2 abh{\"a}ngig. Die beiden MR-Antagonisten haben die F{\"a}higkeit, die negative Wirkung von Aldosteron zu unterbinden und damit die Infarktgr{\"o}{\"s}e nach einem akuten Myokardinfarkt zu senken. Die Untersuchungen zeigten, dass erst mit einer h{\"o}heren Aldosteron-Konzentration die kardioprotektive Wirkung dieser MR-Antagonisten aufgehoben und die Phosphorylierung der Akt- und ERK 1/2-Kinase reduziert werden konnte. Die in dieser Arbeit vorliegenden Ergebnisse liefern neue Ans{\"a}tze f{\"u}r pharmakologische Interventionen zur Behandlung des akuten Myokardinfarktes.},
  language  = {de}
}