@phdthesis{Steinberger2013,
  author    = {Martin Steinberger},
  title     = {Die Rolle der Serum- und Glukokortikoid induzierbaren Kinase 1 f{\"u}r die Entwicklung der Muskelfibrose in der Maus und die Relevanz f{\"u}r die Duchenne Muskeldystrophie},
  journal    = {Lack of the serum- and glucocorticoid-inducible kinase SGK1 improves muscle force characteristics and attenuates fibrosis in dystrophic mdx mouse muscle},
  url       = {https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-001535-5},
  year      = {2013},
  abstract  = {Die Duchenne Muskeldystrophie ist eine der h{\"a}ufigsten monogenen Erbkrankheiten des Kindesalters. Mutationen in dem f{\"u}r das Dystrophin codierenden Genabschnitt f{\"u}hren zur Dystrophin-Defizienz und damit zur Schw{\"a}chung der Verbindung zwischen den intrazellul{\"a}ren Muskelfilamenten und der extrazellul{\"a}ren Matrix. In der Folge kommt es zu Faserunterg{\"a}ngen und anhaltenden entz{\"u}ndlichen Prozessen. Schlie{\"s}lich wird das Muskelgewebe der Betroffenen von Narbengewebe, wie Bindegewebe und Fett ersetzt. In den letzten Jahren ist die progrediente Fibrosierung bei Duchenne Patienten in den Fokus der Forschung ger{\"u}ckt. In diesem Zusammenhang konnte die Serum- und Glukokortikoid induzierbare Kinase 1 (SGK1), welche einerseits in allen Geweben exprimiert wird und andererseits an der Entwicklung der Fibrose in verschiedenen Organen beteiligt ist, als m{\"o}gliche Zielstruktur identifiziert werden. Um die Funktion der SGK1 f{\"u}r den Skelettmuskel genauer untersuchen zu k{\"o}nnen, wurden in der vorliegenden Arbeit Kraftmessungen an isolierten Mm. solei und Zwerchfellsegmenten 100 Tage alter mdx, Wildtyp (WT) und SGK1-defizienter (sgk1 /-) M{\"a}use durchgef{\"u}hrt. Zus{\"a}tzlich konnten f{\"u}r dieses Projekt Dystrophin-defiziente M{\"a}use gez{\"u}chtet werden, welchen zus{\"a}tzlich das SGK1-Gen fehlte (mdx/sgk1-/-). Parallel stattfindende histologische Analysen der Muskeln umfassten unter anderem die HE-F{\"a}rbung zur Analyse der histologischen Struktur und die F{\"a}rbung mit Sirius-Rot, welche die Quantifizierung der Menge an Bindegewebe erm{\"o}glichte. Das Krankheitsbild repr{\"a}sentierend wiesen die mdx Muskeln die erwarteten pathologischen Ver{\"a}nderungen in den Untersuchungen auf. Dabei war die spezifische Kraft im M. soleus im Durchschnitt um 30\% und im Vergleich der Zwerchfellsegmente um 50\% zum WT reduziert. Zus{\"a}tzlich erfolgte die Muskelerm{\"u}dung der mdx Muskeln bei repetitiver Stimulation deutlich schneller im Vergleich zum WT-Stamm. Die mdx Muskelquerschnitte wiesen zum Gro{\"s}teil zentrale Kerne auf und die Bindegewebsmenge war signifikant erh{\"o}ht. Vor allem die mdx Zwerchfellsegmente wiesen mehr als die doppelte Menge an Kollagen im Vergleich zum WT auf. Im Gegensatz dazu zeigten die Muskeln der sgk1-/- Tiere in der histologischen Analyse eine insgesamt intakte Struktur ohne Entz{\"u}ndungszeichen oder zentrale Kerne. Die Menge an Bindegewebe befand sich auf dem Niveau der WT-Kontrolle. Dennoch war die spezifische Kraft bei 120Hz im M. soleus um 20\% und im Zwerchfell um 25\% im Vergleich zum WT verringert. {\"U}berraschenderweise entwickelte das mdx/sgk1-/- Mausmodell in der Kraftmessung der Mm. solei identische spezifische Kr{\"a}fte wie der WT-Mausstamm. Einzig die Zwerchfellsegmente der mdx/sgk1-/- Tiere wiesen pro Querschnittsfl{\"a}che ein Kraftdefizit von 20\% im Vergleich zum WT auf. Dennoch konnten zentrale Kerne und Entz{\"u}ndungszeichen {\"a}hnlich wie in den mdx Muskeln nachgewiesen werden. Im Gegensatz dazu fehlte die Fibrosierung. Der prozentuale Anteil an Bindegewebe der mdx/sgk1-/- Muskeln entsprach dabei dem der WT-Tiere. Abschlie{\"s}end ist festzuhalten, dass der mdx Ph{\"a}notyp in der vorliegenden Untersuchung hinsichtlich der Histologie und der kontraktions-physiologischen Charakteristik den aus der Literatur bekannten Kriterien entsprach. Des Weiteren konnte bei der Untersuchung der sgk1-/- Tiere ein Einfluss der SGK1 auf die Histologie, wie auch auf die Physiologie der Skelettmuskeln festgestellt werden. Das Fehlen der SGK1 hatte dabei Einfluss auf die Fasertypenverteilung wie auch die Kraftentwicklung. Das mdx/sgk1-/- Mausmodell erm{\"o}glichte es, den Einfluss der SGK1 auf die Fibroseentwicklung zu studieren. Es konnte festgestellt werden, dass der pathologische Ersatz der quergestreiften Muskulatur durch Bindegewebe im mdx/sgk1-/- in Bezug zum mdx Ph{\"a}notyp verringert war. Das Fehlen des SGK1-Proteins f{\"u}hrt demnach zur Unterbrechung einer f{\"u}r die Fibroseentwicklung wichtigen Signalkaskade. Des Weiteren konnte ein positiver Effekt der SGK1-Defizienz bei fehlendem Dystrophin auf die Kraftentwicklung der Muskeln festgestellt werden. Dennoch waren starke degenerative bzw. regenerative Prozesse histologisch nachweisbar. Die Ergebnisse zeigen, dass die SGK1 ein wichtiger Mediator in der Fibroseentwicklung der Muskeldystrophie ist. Damit k{\"o}nnte das Enzym ein potentielles Ziel zur pharmakologischen Beeinflussung des Verlaufs der DMD und einer Vielzahl anderer degenerativer Erkrankungen darstellen.},
  language  = {de}
}