@phdthesis{Klee2017,
  author    = {Thorben Klee},
  title     = {Die murine polymikrobielle Sepsis als Modell der disseminierten intravasalen Gerinnung und deren Beeinflussung durch die Medikamente Rivaroxaban und Clopidogrel},
  journal    = {The murine polymicrobial sepsis as a model of disseminated intravascular coagulation and its influence by Rivaroxaban and Clopidogrel},
  url       = {https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-002815-3},
  year      = {2017},
  abstract  = {Die disseminierte intravasale Gerinnung (DIG) ist eine h{\"a}ufige Komplikation einer schweren Sepsis mit nach wie vor oftmals letalen Folgen. Sie stellt eine anf{\"a}nglich hyperkoagulatorische Gerinnungsst{\"o}rung im Mikrogef{\"a}{\"s}system dar, welche, gepr{\"a}gt durch den exzessiven Verbrauch von Gerinnungsfaktoren, zu einer systemischen Blutungsneigung im Organismus f{\"u}hrt. Deren Therapie wiederum ist aufgrund der simultanen Gefahr von Thrombosierung und Blutung {\"a}u{\"s}erst komplex. Es sind zahlreiche selbstverst{\"a}rkende Interaktionen zwischen Inflammation und Gerinnung bekannt, weshalb Untersuchungen zur medikament{\"o}sen Intervention im Gerinnungssystem sowohl unter prophylaktischen wie auch therapeutischen Aspekten besonders interessant und notwendig erscheinen. Insbesondere der Faktor Xa-Hemmer Rivaroxaban und der Thrombozytenaggregationshemmer Clopidogrel werden in der modernen Medizin zunehmend angewandt und von einer gro{\"s}en Anzahl an Patienten t{\"a}glich zur Verh{\"u}tung thrombembolischer Ereignisse eingenommen. Vor diesem Hintergrund haben wir unter Anwendung dieser beiden Wirkstoffe untersucht, ob die jeweils selektive Blockade des plasmatischen bzw. zellul{\"a}ren Schenkels des Gerinnungssystems einen m{\"o}glichen pr{\"a}ventiven Effekt auf die septische Koagulopathie, respektive die Sepsis-getriggerte DIG, aus{\"u}ben kann. Um die qualitative Wirksamkeit der Medikamente in vivo unter wissenschaftlichen Kautelen zu pr{\"u}fen, wurde zun{\"a}chst die iatrogen ausgel{\"o}ste Colon Ascendens Stent Peritonitis (CASP) als bereits etabliertes Modell der schweren Sepsis angewendet und anhand der vier Kriterien der Internationalen Gesellschaft f{\"u}r Thrombose und H{\"a}mostase (ISTH) auf die Entwicklung einer DIG {\"u}berpr{\"u}ft. 20 Stunden nach Sepsisinduktion trat bei den Versuchsm{\"a}usen eine signifikante Thrombozytopenie ein, verbunden mit einem D-Dimer-Anstieg sowie einem rotationsthrombelastometrisch gemessenen, systemisch-hypokoagulatorischen Zustand. Ein, entgegen den ISTH-Vorgaben, detektierbarer Fibrinogenanstieg ist mit hoher Wahrscheinlichkeit einer starken Akut-Phase-Reaktion in der murinen Sepsis geschuldet. Zum weiteren Verst{\"a}ndnis der Gerinnungssituation in der CASP wurden Rolle und Funktionalit{\"a}t der Thrombozyten und deren Regeneration durch das Hormon Thrombopoietin n{\"a}her beleuchtet. Mittels eines Aktivierungsassays konnten wir konstatieren, dass murine Thrombozyten in der Sepsis generell schw{\"a}cher auf agonistische Reize reagierten, sich das Zellalter jedoch nicht auf deren Reagibilit{\"a}t auswirkte. Die prophylaktische Gabe von Rivaroxaban und Clopidogrel f{\"u}hrte in den septischen M{\"a}usen zu einer weniger starken Thrombozytopenie und zu geringeren Thrombozytenagglomeraten in den Lebern. Unter Clopidogrelprophylaxe zeigten sich auch weitere signifikant mildernde Effekte auf den D-Dimer-Spiegel und den Fibrinogenanstieg. Jedoch konnten der globale hypokoagulatorische Gerinnungszustand, ebenso wie die Serumaminotransferasen als Marker des Leberversagens unter beiden Medikamenten nicht auf signifikante Weise ver{\"a}ndert werden. Allerdings manifestierte sich insbesondere unter Thrombozytenaggregationshemmung eine deutlich abgeschw{\"a}chte proinflammatorische Reaktion in der CASP. Zusammenfassend ergab sich in der CASP bei Blockade des Faktors Xa ein geringer prophylaktischer Effekt durch Rivaroxaban, wohingegen sich die Thrombozytenaggregationshemmung unter Clopidogrel mit einer signifikant ged{\"a}mpften septischen Inflammation und Koagulopathie und einem deutlich g{\"u}nstigerem Gesamtbild {\"a}u{\"s}erte.},
  language  = {de}
}