@phdthesis{VanderLinde2013, author = {Julia Van der Linde}, title = {Die Untersuchung der disseminierten intravasalen Koagulopathie am Mausmodell der polymikrobiellen Sepsis mit besonderer Ber{\"u}cksichtigung des CC-Chemokinrezeptors 4 auf Thrombozyten}, journal = {The analysis of disseminated intravascular coagulation in a murine model of polymicrobial sepsis with special regard to CC-Chemokine Receptor 4 on platelets}, url = {https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-001488-6}, year = {2013}, abstract = {Eine Maximalkomplikation der Sepsis stellt das Multiorganversagen dar, welches mit dem Auftreten einer disseminierten intravasalen Koagulopathie (DIC) und gleichzeitig einem letalen Endpunkt assoziiert ist. Es gibt bisher keine wirksame Therapie, zuletzt scheiterte die Anwendung von aktiviertem Protein C (APC) in klinischen Studien. Es fehlt an geeigneten Tiermodellen, um die Grundlagen der Pathophysiologie der DIC zu verstehen. Die Colon Ascendens Stent Peritonitis (CASP) stellt ein Modell der Schweren Sepsis dar. In der schweren Sepsis kommt es bei 37 \% der Patienten zu einer DIC. Die klinischen Diagnosekriterien der DIC sollten im Mausmodell der CASP analysiert werden, um anschlie{\"s}end Untersuchungen zur Bedeutung des CC-Chemokinrezeptors 4 (CCR4) auf Thrombozyten f{\"u}r die DIC zu t{\"a}tigen. Hierzu wurden zun{\"a}chst durchflusszytometrische Untersuchungen zur Aktivierung des Thrombozyten in der Sepsis get{\"a}tigt, welche zeigten, dass es zu einer vermehrten Aussch{\"u}ttung von α-Granula im septischen Verlauf kam. Der Thrombozyt beteiligt sich anscheinend aktiv durch die Aussch{\"u}ttung seines Sekretoms an den immunologischen Vorg{\"a}ngen einer Sepsis. Zus{\"a}tzlich konnte mit molekularbiochemischen und proteinbiochemischen Methoden gezeigt werden, dass der Thrombozyt die F{\"a}higkeit des Splei{\"s}ens und der Proteinbiosynthese aus entwicklungsgeschichtlich j{\"u}ngeren Zeiten konservierte. Im Modell der CASP zeigte die Wildtyp-Maus eine signifikant erniedrigte Thrombozytenzahl, erniedrigte Fibrinogenplasmaspiegel, Thrombozytenablagerung in der Leber und eine verl{\"a}ngerten extrinsische Gerinnungszeit. Diese Kriterien beschreiben das klinische Vorhandensein einer DIC. In den vergleichenden Untersuchungen des Ausma{\"s}es der DIC der CCR4-defizienten Maus mit der Wildtyp-Maus konnten keine Unterschiede detektiert werden. Die CCR4-defiziente Maus hat einen {\"U}berlebensvorteil in der Sepsis trotz der klinischen Kriterien einer DIC. Sowohl der Fibrinogen-ELISA als auch die Immunfluoreszenzhistologien hatten methodisch bedingte Schw{\"a}chen. Es bleibt jedoch festzuhalten, dass die vorgelegte Arbeit keinen negativen Einfluss des CCR4 auf die DIC detektieren konnte. Die Bedeutung der CCR4-vermittelten Aggregation des Thrombozyten f{\"u}r den Organismus bleibt unklar. Festzuhalten ist, dass das CASP-Modell geeignet ist um das klinisch-analytische Bild einer DIC in der Schweren Sepsis zu untersuchen. Vor dem Hintergrund mangelnder realit{\"a}tsnaher Tiermodelle leistet dies einen Beitrag f{\"u}r weitere Forschung. Die Experimente zur mRNA-Regulation und Protein-Synthese bilden einen weiteren Baustein im Verst{\"a}ndnis des Thrombozyten als kernlose Immunzelle. In ihrer Gesamtheit soll die vorgelegte Arbeit die Sichtweise auf Thrombozyten sch{\"a}rfen. Es handelt sich hierbei nicht um „Megakaryozytenzelltr{\"u}mmer“, deren Funktion ausschlie{\"s}lich in der Blutgerinnung zu suchen ist. Vielmehr k{\"o}nnen Thrombozyten als eine Art Andenken an die Phylogenese des Immunsystems angesehen werden. Drei{\"s}igmillionen Jahre Entwicklungsgeschichte sind zwischen dem Am{\"o}bozyten und dem Thrombozyten vergangen und haben ein breites Rezeptor- und Mediatorrepertoire erhalten. Ob diese dem Organismus im Falle einer Sepsis nutzen oder eher schaden bleibt zu kl{\"a}ren. Dass das Fehlen von Thrombozyten in bestimmten inflammatorischen Konstellationen einen Vorteil darstellt, ist auch f{\"u}r die abdominelle Sepsis untersucht. Die Depletion von Thrombozyten erzeugt eine 60 \%-ige Verringerung des zellul{\"a}ren {\"O}dems und des pulmonalen Schadens. In folgenden Untersuchungen soll das Modell der CASP genutzt werden um den Einfluss von Thrombozyten auf die DIC und das {\"U}berleben in der CASP zu untersuchen.}, language = {de} }