@phdthesis{Stentzel2015,
  author    = {Sebastian Stentzel},
  title     = {Die adaptive Immunantwort gegen Staphylococcus aureus – zwischen Protektion und Allergie},
  journal    = {The adaptive immune response to Staphylococcus aureus – between protection and allergy},
  url       = {https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-002344-0},
  year      = {2015},
  abstract  = {Staphylococcus (S.) aureus kann viele unterschiedliche Infektionstypen verursachen. Infektionen mit S. aureus k{\"o}nnen sowohl lokal, als auch systemisch auftreten, und dann zu Bakteri{\"a}mien oder sogar Sepsis f{\"u}hren. S. aureus ist ein prominentes Beispiel f{\"u}r die aktuelle Antibiotika-Krise. Resistenzen gegen{\"u}ber zahlreichen Antibiotika erfordern neue Pr{\"a}ventions- und Therapieans{\"a}tze gegen S. aureus-Infektionen. Ideal w{\"a}re eine Antik{\"o}rper-induzierende anti-S. aureus-Vakzine. Bisher sind jedoch alle Vakzinekandidaten in der klinischen Pr{\"u}fung gescheitert. Aktuell wird daher von einigen Experten bezweifelt, dass S. aureus-spezifische Antik{\"o}rper {\"u}berhaupt protektiv wirken k{\"o}nnen. Dagegen werden nun Th17-Zellen als entscheidende Komponente des Immunsystems bei der Abwehr von S. aureus angesehen. Um die Rolle von Antik{\"o}rpern bei S. aureus-Infektionen zu untersuchen, wurde in dieser Arbeit ein Verfahren entwickelt, um die IgG-Bindung an S. aureus-Proteine zu quantifizieren. Eigens f{\"u}r diesen Zweck wurde eine Protein A-negative Mutante des S. aureus-Stamms USA300 hergestellt. Die Bakterien wurden unter Eisenlimitation kultiviert, da sich herausgestellt hat, dass sich dadurch mehr Informationen {\"u}ber die IgG-Bindung an S. aureus-Proteine erhalten lie{\"s}en. Es wurden Seren von gesunden Probanden und von verschiedenen Patientenkohorten getestet. Die Daten zeigen, dass Erreger-spezifische Antik{\"o}rper bei S. aureus-Bakteri{\"a}mie und Zystischer Fibrose zumindest als Marker f{\"u}r die Protektion vor einem schweren Verlauf angesehen werden k{\"o}nnen. Die Information {\"u}ber die IgG-Bindung an acht S. aureus-Proteine erlaubte die Stratifizierung von Patienten, die w{\"a}hrend der Bakteri{\"a}mie eine Sepsis entwickelten von solchen, die keine Sepsis entwickelten. Hinweise, dass die spezifischen Antik{\"o}rper sogar protektiv wirken, zeigten Untersuchungen der Seren von Hyper-IgE-Syndrom-Patienten. Diese Patienten leiden h{\"a}ufig unter schweren S. aureus-Infektionen. Neben ihrem angeborenen Th17-Zelldefekt mangelte es ihnen auch an S. aureus-spezifischen IgG-Antik{\"o}rpern. Es konnte gezeigt werden, dass die Substitution spezifischer IgG-Antik{\"o}rper bei diesen immunkompromittierten Patienten vor neuen S. aureus-Infektionen sch{\"u}tzt. Das hei{\"s}t, dass diese Patienten trotz ihres Th17-Zelldefekts S. aureus besser abwehren k{\"o}nnen. Diese Daten verdeutlichen das m{\"o}gliche Potenzial von IgG bei der Protektion vor S. aureus-Infektionen. Neben den beiden Rollen als Kommensale und als Pathogen, wird {\"u}ber eine dritte Rolle von S. aureus diskutiert: S. aureus als Allergen. Die Empf{\"a}nglichkeit f{\"u}r eine S. aureus-Besiedlung ist bei Th2-dominierten Erkrankungen erh{\"o}ht. Jedoch ist unbekannt, ob S. aureus aufgrund von {\"U}berlebensvorteilen so h{\"a}ufig bei diesen Erkrankungen vorkommt, oder ob das Bakterium sogar selbst diese Th2-dominierte Ausrichtung der Immunantwort durch Allergene induzieren kann. Deshalb sollte in dieser Arbeit nach S. aureus-Allergenen gesucht werden, die diese Qualit{\"a}t der Immunantwort induzieren k{\"o}nnen. IgG4 diente dabei als Surrogatmarker f{\"u}r eine Th2-Immunantwort. Die IgG4-Bindung aus Seren gesunder Spender an S. aureus-Proteine wurde untersucht. S. aureus-Serinproteasen (SplA bis SplF) stellten sich dabei als die dominanten IgG4-bindenden Proteine heraus. Deshalb wurde die adaptive Immunantwort auf die Spls genauer untersucht. Die IgG-Antwort auf Spls ist in Richtung IgG4 verschoben und Spl-spezifische T-Zellen sezernierten Zytokine, die typisch f{\"u}r eine Th2-Immunantwort sind. Insgesamt zeigen die Daten, dass bereits bei gesunden Probanden die Immunantwort gegen{\"u}ber Spls in Richtung einer Typ 2 Inflammation verschoben ist. Spls scheinen in der Lage zu sein, durch die Induktion eines entsprechenden Zytokinprofils die Qualit{\"a}t der Immunantwort auf S. aureus zu modulieren. Bei entsprechend pr{\"a}disponierten Menschen k{\"o}nnte die Immunantwort durch Spls in Richtung Th2 entgleisen. Dann w{\"u}rde allergenspezifisches IgE synthetisiert und eine Allergie ausgel{\"o}st werden. Patienten, deren Lunge mit S. aureus besiedelt/infiziert war, besa{\"s}en besonders viel Spl-spezifisches IgE. Eine ad{\"a}quate Immunreaktion gegen S. aureus ist essentiell f{\"u}r die Abwehr des Mikroorganismus. Die Ergebnisse dieser Arbeit stellen heraus, dass S. aureus-spezifische Antik{\"o}rper – entgegen der Meinung einiger Experten – einen positiven Beitrag leisten k{\"o}nnen, indem sie vor schweren Infektionsverl{\"a}ufen sch{\"u}tzen. Es werden Vorschl{\"a}ge f{\"u}r die Zusammensetzung einer auf Antik{\"o}rpern basierenden anti-S. aureus-Vakzine aufgezeigt. Aber die Immunreaktion gegen S. aureus kann auch pathologische Folgen haben. Die Ergebnisse dieser Arbeit st{\"u}tzen die Hypothese, dass S. aureus Allergien verursachen kann. Sie liefern au{\"s}erdem starke Hinweise darauf, dass Spls dabei als Allergene eine Schl{\"u}sselrolle einnehmen. Diese Erkenntnis ist neu und unerwartet. Angesichts der weltweiten Bedeutung von Allergien, besonders von Asthma, muss die m{\"o}gliche Rolle der Spls bei deren Pathogenese mit hoher Priorit{\"a}t weiter aufgekl{\"a}rt werden.},
  language  = {de}
}