@phdthesis{Felber2010,
  author    = {Matthias Felber},
  title     = {{\"U}ber den Einfluss einer Inhibition der Proteinkinase C(ε) auf die TRAIL-induzierte Apoptose in Lungenkarzinom- und Medulloblastomzellen},
  journal    = {Enhanced TRAIL-induced apoptosis through diverse PKC-inhibition in A549 lung cancer and DAOY medulloblastoma cells},
  url       = {https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-000799-2},
  year      = {2010},
  abstract  = {Lungenkrebs ist die weltweit h{\"a}ufigste Ursache eines krebsassoziierten Todes und nimmt weiter stetig in seiner Pr{\"a}valenz zu. Das Versagen der Standard-Chemotherapie ist besonders im fortgeschrittenen Stadium f{\"u}r viele Todesf{\"a}lle verantwortlich. Neue Therapiewege werden daher dringend ben{\"o}tigt. Auch die Behandlung von Medulloblastomen stellt sich gerade bei erkrankten Kindern unter 3 Jahren als schwierig dar, auch weil durch die oftmals sehr intensiven Therapieregime mit schwerwiegenden Sp{\"a}tfolgen gerechnet werden muss. Es mu{\"s} dementsprechend ebenso f{\"u}r diese Erkrankung nach innovativen Behandlungsans{\"a}tzen gesucht werden. TRAIL verk{\"o}rpert solch einen neuen, vielversprechenden Ansatz, da es in der Lage ist selektiv in Tumorzellen eine Apoptose zu bewirken. In ersten klinischen Studien hat es bereits seine gute Vertr{\"a}glichkeit bewiesen. Jedoch sind in zahlreichen Tumoren Resistenzen gegen{\"u}ber TRAIL gefunden worden, welche die therapeutische Nutzung einschr{\"a}nken k{\"o}nnten. Die Proteinkinase C-Familie wurde schon mehrfach mit einer TRAIL-Resistenz in Verbindung gebracht. In dieser Arbeit wurde daher die TRAIL-Resistenz von A549 Lungenkarzinom- und DAOY Medulloblastomzellen in Hinblick auf ihre Beeinflussbarkeit durch die Proteinkinase C (PKC) untersucht. Sowohl in A549, als auch in DAOY Zellen, die zuvor noch nicht in diesem Zusammenhang untersucht wurden, konnte durch eine Inhibition der PKC die TRAIL-Resistenz durchbrochen werden. NPC 15437, ein PKC-Inhibitor, der vor allem die neuen Isoformen der PKC hemmt, verst{\"a}rkte sehr deutlich den TRAIL-induzierten Zelltod und den Verlust des mitochondrialen Membranpotentials in beiden Zelllinien, ohne selbst wesentlich eine Apoptose auszul{\"o}sen. Durch den pan-Caspase-Inhibitor z-VAD-fmk war dieser Effekt komplett unterdr{\"u}ckbar. Anschlie{\"s}end wurde versucht die verantwortliche PKC-Isoform zu bestimmen. Die Vorbehandlung mit Phorbol-12-myristat-13-acetat (PMA), Phorbol-12,13-didecanoat (PDD), sowie 12-Deoxyphorbol-13-phenylacetat-20-acetat (dPPA) verminderte den TRAIL-sensibilisierenden Effekt von NPC 15437 signifikant um etwa die H{\"a}lfte, w{\"a}hrend die Vorbehandlung mit Phorbol-13-monoacetat (PA) und Phorbol-12-monomyristat (PMM) keine Wirkung zeigte. G{\"o}6976 und der membrang{\"a}ngige PKCα/β-spezifische Peptidinhibitor myr-ψ-PKC waren zudem nicht in der Lage eine Sensibilisierung f{\"u}r TRAIL zu bewirken. Es ergab sich daraus die Vermutung, dass PKCε eine herausragende Funktion in der TRAIL-Resistenz der Zelllinien aus{\"u}bt. Der Einsatz von gegen PKCε gerichteter siRNA best{\"a}tigte dies und der membrang{\"a}ngige Peptidinhibitor myr-PKCε-V1-2 erf{\"u}llte von allen getesteten Substanzen am besten die Funktion eines TRAIL-Wirkungsverst{\"a}rkers. Au{\"s}erdem wurde durch Western Blot-Analysen eine m{\"o}gliche Rolle von cFLIP/CFLAR f{\"u}r die TRAIL-Resistenz von A549 und DAOY Zellen weitestgehend ausgeschlossen. Die vorliegende Arbeit stellt die Proteinkinase C(ε) als einen wichtigen Resistenzfaktor der TRAIL-induzierten Apoptose heraus und zeigt wie deren Hemmung die zuk{\"u}nftige Krebstherapie verbessern k{\"o}nnte.},
  language  = {de}
}