@phdthesis{Schick2020,
  author    = {Philipp Schick},
  title     = {Entwicklung eines In vitro-Modells zur Untersuchung des Einflusses gastraler Parameter auf das Zerfalls- und Freisetzungsverhalten schnell freisetzender, oraler Darreichungsformen unter besonderer Ber{\"u}cksichtigung der Magenentleerung},
  journal    = {Development of an in vitro model for the investigation of the influence of gastric parameters on the disintegration and dissolution behaviour of immediate release dosage forms under special consideration of gastric emptying},
  url       = {https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-opus-39108},
  pages     = {94},
  year      = {2020},
  abstract  = {Die Bedingungen im Magen sowie der Prozess der Magenentleerung haben gro{\"s}en Einfluss auf das Anflutungsverhalten schnell freisetzender Arzneiformen. Die intra- und interindividuellen Schwankungen, f{\"u}r die hinsichtlich der Wirkstofffreisetzung bedeutenden Parameter, k{\"o}nnen daher ma{\"s}geblich zur Variabilit{\"a}t von Plasmakonzentrations-Zeit-Profilen beitragen. {\"U}ber geeignete Formulierungen lassen sich solche Schwankungen minimieren. Voraussetzung daf{\"u}r sind In vitro Modelle, die fr{\"u}hzeitig eine physiologisch relevante Charakterisierung von Formulierungskandidaten erm{\"o}glichen. Das Ziel dieser Arbeit war es daher, ein In vitro Freisetzungsmodell zu entwickeln, das f{\"u}r die Wirkstoffanflutung wesentliche physiologische Parameter des humanen Magens auf realistische Weise abbilden kann. Im Rahmen erster Untersuchungen mit dem bereits etablierten Dynamic Open Flow Through Test Apparatus wurde gekl{\"a}rt, welchen Einfluss die Magenentleerungskinetik des Wassers auf das Anflutungsverhalten zweier N Acetylcystein Formulierungen (Granulat und Tablette) hat. In zuvor durchgef{\"u}hrten klinischen Studien war gezeigt worden, dass es aus pharmakokinetischer Sicht keine Unterschiede zwischen den Formulierungen gibt und beim Granulat selbst die Einnahme ohne Wasser keinen nennenswerten Einfluss auf die Pharmakokinetik hat. Die In vitro-Untersuchungen zeigten, dass diese Effekte vor allem auf die, unter den dynamischen Bedingungen der Magenentleerung, begrenzte L{\"o}sungsgeschwindigkeit des ansonsten gut wasserl{\"o}slichen Wirkstoffes zur{\"u}ckzuf{\"u}hren waren. Infolge der langsamen Freisetzung hatte die Entleerung des gleichzeitig eingenommenen Wassers nur geringen Einfluss auf die Geschwindigkeit und das Ausma{\"s} der Arzneistoffentleerung in das Duodenum. Vielmehr ist wahrscheinlich, dass der Migrating Motor Complex {\"u}ber die Entleerung ungel{\"o}ster Partikel das Anflutungsverhalten dominiert. Im weiteren Verlauf der Arbeit wurde mit dem GastroDuo ein neues Modell entwickelt, in das Daten aus verschiedenen Humanstudien zur Charakterisierung der gastrointestinalen Parameter implementiert werden konnten. {\"U}ber die Entwicklung verschiedener Testprogramme konnte die Simulation kritischer Parameter, sowohl des n{\"u}chternen als auch des postprandialen Magens, realisiert werden. Dadurch konnten in zwei Fallstudien, die bei postprandialer Applikation auftretenden pharmakokinetischen Besonderheiten verschiedener Fertigarzneimittel auf mechanistische Weise gekl{\"a}rt werden. So erkl{\"a}rten sich die resultierenden individuellen Plasmaspiegelverl{\"a}ufe der Fertigarzneimittel Viagra® und Adenuric® durch deren unterschiedliche Freisetzungs- und Entleerungscharakteristik. In den In vitro-Versuchen erwiesen sich diese Arzneiformen in ihrem Zerfalls- und Freisetzungsverhalten als unterschiedlich sensitiv gegen{\"u}ber hydrodynamischen beziehungsweise mechanischen Einfl{\"u}ssen. So zeigten sich in den uns zur Verf{\"u}gung gestellten pharmakokinetischen Daten f{\"u}r Viagra® vor allem Verl{\"a}ufe einer langsamen und kontinuierlichen Anflutung. F{\"u}r Adenuric® wurde hingegen ein schnelles Anfluten beobachtet, was sich durch die schnelle Entleerung der fein dispergierten Arzneistoffpartikel {\"u}ber die Magenstra{\"s}e in vitro erkl{\"a}ren lie{\"s}. {\"A}hnliche Beobachtungen konnten f{\"u}r eine neu entwickelte Aspirin®-Formulierung gemacht werden. Diese zeigte aufgrund der angewandten Formulierungsstrategie ein, gegen{\"u}ber der alten Formulierung, stark beschleunigtes Anfluten unter postprandialen Bedingungen. Wie die In vitro-Daten nahelegten, geschah dies aufgrund der zuverl{\"a}ssigen Entleerung {\"u}ber die Magenstra{\"s}e. Bei der urspr{\"u}nglichen Formulierung wurden hingegen deutlich niedrigere maximale Plasmakonzentrationen und ein wesentlich sp{\"a}teres Auftreten dieser maximalen Werte beobachtet. Diese Effekte lie{\"s}en sich durch die langsame und unvollst{\"a}ndige Entleerung aus den Magenzellen des GastroDuo best{\"a}tigen und erkl{\"a}ren. In diesem Projekt konnte dementsprechend die Bedeutung der angewandten Formulierungsparameter und deren Wechselwirkung mit den physiologischen Begebenheiten aufgezeigt werden. Abschlie{\"s}end wurde durch eine kombinierte In vitro /In vivo Studie die Eignung des GastroDuo f{\"u}r die prospektive Untersuchungen von Arzneiformen evaluiert. Dazu wurden vier verschiedene Darreichungsformen mit dem Modellarzneistoff Coffein mittels GastroDuo, sowie in einer Humanstudie untersucht. Durch den Nachweis von Coffein im Speichel der Probanden war eine Beurteilung des Zerfallsverhaltens in vivo m{\"o}glich. Die Resultate der In vivo Studie wiesen gewisse Abweichungen von den erzielten In vitro Ergebnissen auf. Dabei wurde deutlich, dass eine Gewichtung der genutzten Testprogramme zwingend erforderlich ist, da die untersuchten Parameter in vivo mit verschiedenen H{\"a}ufigkeiten und Auswirkungen auftreten. Die durchgef{\"u}hrten Untersuchungen zeigen, dass das GastroDuo als vielversprechendes Instrument f{\"u}r die Beurteilungen von schnell freisetzenden Darreichungsformen angesehen werden kann. Der modulare Aufbau erm{\"o}glicht die Testung definierter physiologischer Parameter unter kontrollierbaren Bedingungen. Allerdings erfordert dieser Aufbau jeweils einen Satz verschiedener Experimente. Nach unserer Auffassung ist dieser Ansatz jedoch unabdingbar um fr{\"u}hzeitig fundierte Aussagen {\"u}ber die Qualit{\"a}t von Arzneimitteln treffen zu k{\"o}nnen.},
  language  = {de}
}