@phdthesis{Lemmerhirt2017,
  author    = {Heidi Lemmerhirt},
  title     = {Darstellung von neuartigen Pt(II)- und Au(I)-Komplexen sowie Glucoseacetalverbindungen und ihre Testung hinsichtlich der Hemmung von Selen-abh{\"a}ngigen Redoxenzymen, Zytotoxizit{\"a}t bzw. Wechselwirkungen mit DNA},
  journal    = {Synthesis of novel Pt(II) and Au(I) complexes as well as glucose acetal compounds and the investigation regarding their inhibition of selenium dependent redox enzymes, cytotoxicity and interactions with DNA},
  url       = {https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-002916-3},
  year      = {2017},
  abstract  = {Ein neuer vielversprechender Ansatz, die Resistenz von Tumorzellen gegen Zytostatika zu umgehen, stellte die Hemmung von selenhaltigen Redoxenzymen, Glutathionperoxidase (GPx) und Thioredoxinreduktase (TrxR), dar. Das Ziel dieser Arbeit war, neuartige GPx-Inhibitoren zu entdecken und zu entwickeln. Der erste Ansatz war die Synthese und biologische Testung einer Zuckeracetal-Struktur, die als GPx-1-Inhibitor postuliert wurde. Synthetische Abwandlungen ergaben vier Acetale aus Glucosederivaten und Benzaldehyden. Jedoch zeigten diese ersten hergestellten Verbindungen keinerlei Hemmwirkung auf die bovine GPx-1. Der zweite Ansatz war, bereits bekannte, schwach aktive Leitstrukturen durch Koordinierung von Pt(II) an den Heterozyklus (2-Methylimidazol, Imidazol oder Pyrazol) zu st{\"a}rkeren Hemmstoffen der GPx abzuwandeln, wobei das Platin(II)-atom an das Selen des Enzyms koordiniert und dies irreversibel hemmt. Es wurde eine Substanzbibliothek aus 15 heterozyklischen Liganden synthetisiert, welche anschlie{\"s}end mit Cis- oder Transplatin zu den cis- bzw. trans-Monochlorido-Platin(II)-Komplexen umgesetzt wurden. So wurden 28 Platinverbindungen in guter Reinheit erhalten und verschiedenen biologischen Testungen unterzogen. Diese Testungen umfassten Versuche zur Hemmung der bovinen GPx-1, wobei jedoch festgestellt wurde, dass dieses Enzym nicht gehemmt wurde. Weiterhin wurde untersucht, ob die TrxR, ein weiteres Selen-abh{\"a}ngiges Redoxenzym, durch diese Verbindungen inhibiert wird, was teilweise der Fall war, auch wenn keine eindeutigen Struktur-Wirkungs-Beziehungen aufgestellt werden konnten. Die Pt(II) enthaltenden Substanzen wurden auch auf ihre F{\"a}higkeit, die Proliferation von humanen Krebszelllinien zu hemmen, getestet. Es wurde festgestellt, dass einige der Verbindungen in der Lage sind, die Zellteilung mit IC50-Werten unterhalb 1 µM zu unterbinden. Dabei handelte es sich meist um cis-konfigurierte Platin(II)-Verbindungen, aber auch manche trans-Pt-Komplexe waren aktiv. Auch konnte gezeigt werden, dass der Zelluntergang durch Apoptose herbeigef{\"u}hrt wird Diese ermutigenden Ergebnisse belegen, dass ein Platinkomplex nicht zwangsl{\"a}ufig bifunktionell sein muss, um das Zellwachstum effektiv zu hemmen. Weiterhin wurde eine starke Kreuzresistenz zu Cisplatin nur bei ein paar Substanzen beobachtet, manche Verbindungen konnten die Kreuzresistenz sogar vollst{\"a}ndig umgehen. Ein paar Struktur-Wirkungs-Beziehungen konnten beschrieben werden. Zwei cis-trans-Paare der Platin(II)-Komplexe wurden dann f{\"u}r weitergehende Bindungsstudien an DNA ausgew{\"a}hlt. Hierzu wurde die Bindung an Kalbsthymus-DNA untersucht, ebenso wie die Bindung an zellul{\"a}re DNA, das Aufwinden von supercoiled DNA, die Ver{\"a}nderung des DNA-Schmelzverhaltens und des Circulardichroismus (CD) von DNA durch Bindung der Platinkomplexe, sowie die Ver{\"a}nderung der Ethidiumbromid-Fluoreszenz durch Hinzugabe der Verbindungen. Es stellte sich heraus, dass die strukturell {\"a}hnlichen Verbindungen sehr unterschiedliche Einfl{\"u}sse auf die DNA haben, was auch in Zusammenhang mit ihrem hydrolytischen Zerfall w{\"a}hrend der Assays stehen k{\"o}nnte. Da Stabilit{\"a}tsprobleme bemerkt wurden, wurden die hergestellten Verbindungen mittels HPLC und UV/Vis-Spektroskopie genauer untersucht um ihre Stabilit{\"a}t in w{\"a}ssrigen Medien beurteilen zu k{\"o}nnen. Es wurde festgestellt, dass die verwendeten Hydrazone in w{\"a}ssrigen Medien zu Benzaldehyden bzw. Acetophenonen und wahrscheinlich zu den korrespondierenden Hydraziden zerfallen. Die Stabilit{\"a}t der Verbindungen k{\"o}nnte starke Einfl{\"u}sse auf die Ergebnisse der biologischen Testungen haben, sodass dies immer mit ber{\"u}cksichtigt werden sollte, wenn die Ergebnisse interpretiert werden. Es kann nicht aus-geschlossen werden, dass (i) die dargestellten Ergebnisse in Wirklichkeit die Ergebnisse der Zerfallsprodukte sind, und dass (ii) es einen gemeinsamen Grund f{\"u}r den Zerfall und die Auswirkungen im DNA- und Zellmodell gibt. Trotzdem oder auch deswegen handelt es sich um eine vielversprechende Substanzklasse, bei der sich eine n{\"a}here Untersuchung hinsichtlich Aufnahme in die Zelle, DNA-Bindung und -Reparatur lohnt, um zu ergr{\"u}nden, ob Resistenzen umgangen werden k{\"o}nnen. Auch die Zerfallsprodukte sollten hinsichtlich ihrer biologischen Aktivit{\"a}t untersucht werden. Eine weitere Verbindungsklasse, die im Rahmen dieser Arbeit untersucht wurde, waren N-heterozyklische Carben (NHC)-Au(I)-Komplexe. Sie basierten haupts{\"a}chlich ebenfalls wie die Platinverbindungen auf Hydrazonen, auch hier sollte durch die Koordinierung des Metallatoms an den Heterozyklus Imidazol eine Wirkungssteigerung erreicht werden. Die untersuchten Verbindungen zeigten eine starke Inhibition der GPx, der Glutathionreduktase (GR) sowie der TrxR. Eine Selektivit{\"a}t f{\"u}r ein bestimmtes Redoxenzym ist somit mit diesen Verbindungen nicht gegeben, weshalb sie keine guten Kandidaten f{\"u}r weitere Wirkstoffentwicklungen darstellen.},
  language  = {de}
}