@phdthesis{John2019,
  author    = {Daniel Sascha John},
  title     = {Einfluss lysosomaler Enzyme und deren subzellul{\"a}re Umverteilung in der akuten experimentellen Pankreatitis},
  journal    = {Role of lysosomal enzymes and their subcellular distribution in acute experimental pancreatitis},
  url       = {https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-opus-27127},
  pages     = {201},
  year      = {2019},
  abstract  = {Die akute Pankreatitis ist durch eine vorzeitige intraazin{\"a}re Proteasen-Aktivierung gekennzeichnet, wobei diese im Verlauf der Erkrankung durch eine zunehmende Immunantwort mit in das Pankreas infiltrierenden Immunzellen erg{\"a}nzt wird. Eine besondere Bedeutung hat die intrazellul{\"a}re Aktivierung der Serinprotease Trypsinogen, die in Abh{\"a}ngigkeit der lysosomalen Hydrolase Cathepsin B (CTSB) verl{\"a}uft. Wir konnten zeigen, dass verschiedene lysosomale Proteine (Cathepsin D (CTSD), Cathepsin C (CTSC)) nach pathologischem Stimulus in das sekretorische Kompartiment (Zymogengranula) umverteilt werden. Cathepsin D ist in der Lage, das Schl{\"u}sselenzym Cathepsin B zu aktivieren, indem es das Pro-Enzym zu aktivem Enzym spaltet. Der Ort dieser proteolytischen Aktivierung sind die sekretorischen Vesikel. Eine pharmakologisch induzierte Permeabilisierung der Lysosomen mit nachfolgendem Ausbleiben der Umverteilung der Enzyme in das sekretorische Kompartiment zeigte, dass die vorzeitige Zymogen-Aktivierung in der Fr{\"u}hphase der Pankreatitis erhalten geblieben ist und unabh{\"a}ngig vom Lysosom verl{\"a}uft. Eine CTSB-Abh{\"a}ngigkeit bleibt jedoch bestehen. Ein Fehlen von CTSD in den Azinuszellen f{\"u}hrt zu einem nur transient milderen Verlauf der akuten Pankreatitis, wie anhand von CTSDf/f/p48Cre/+ M{\"a}usen demonstiert werden konnte, die einen Pankreas-spezifischen CTSD Knockout besitzen. Ein anhaltend milderer Verlauf der Pankreatitis fand sich in CTSD-/- M{\"a}usen, der auf eine verminderte Sekretion pro-inflammatorischer Zytokine in Immunzellen zur{\"u}ckzuf{\"u}hren ist. Auch bei Defizienz von CTSC war der Schweregrad der akuten Pankreatitis milder, wie in CTSC-/- M{\"a}usen experimentell demonstiert werden konnte. Urs{\"a}chlich hierf{\"u}r ist vor allem ein reduziertes Einwandern neutrophiler Granulozyten in das Pankreas und in die extrapankreatischen Organe (Lunge), die auf eine geringere Aktivit{\"a}t der Serinprotease Neutrophilen Elastase und verminderte Spaltung des Zell-Kontakt Molek{\"u}ls E-Cadherin beruhen. Umgekehrt beeinflusste das Fehlen von CTSC in den Azinuszellen nicht die vorzeitige Proteasen-Aktivierung. Unsere Arbeit unterstreicht die Bedeutung lysosomaler Enzyme in der akuten Pankreatitis und zeigt, dass diese Enzyme ma{\"s}geblichen Einfluss auf die Funktion von Immunzellen haben, die den Verlauf der Erkrankung wesentlich mitbestimmen. Unsere Arbeit zeigt au{\"s}erdem, dass der prim{\"a}re Ort der intrazellul{\"a}ren und vorzeitigen Proteasen-Aktivierung alleinig im sekretorischen Kompartiment stattfindet und nicht von einer Fusion mit dem lysosomalen Kompartiment abh{\"a}ngig ist.},
  language  = {de}
}