@phdthesis{Warsow2014,
  author    = {Gregor Warsow},
  title     = {{\"U}ber die Differentielle Analyse von Protein-Protein-Interaktionsnetzwerken},
  journal    = {On Differential Analysis of Protein-Protein Interaction Networks},
  url       = {https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-001800-2},
  year      = {2014},
  abstract  = {Die dem Leben zugrundeliegenden Prozesse sind hochkomplex. Sie werden zu einem Gro{\"s}teil durch Proteine umgesetzt. Diese spielen eine tragende Rolle f{\"u}r die morphologische Struktur und Vielfalt sowie Spezifit{\"a}t der F{\"a}higkeiten der verschiedenen Zelltypen. Jedoch wirken Proteine nicht isoliert f{\"u}r sich allein sondern indem sie miteinander oder mit anderen Molek{\"u}len in der Zelle (DNA, Metabolite, Signalstoffe etc.) wechselwirken. Ger{\"a}t dieses Geflecht von aufeinander abgestimmten Wechselwirkungen aus dem Gleichgewicht, kann das eine Ursache f{\"u}r Erkrankungen sein. Die Kenntnis {\"u}ber fehlregulierte Interaktionen kann dabei helfen, die betreffende Krankheit besser zu verstehen und gegen sie zu intervenieren. Die vorliegende Dissertation besch{\"a}ftigt sich mit der Identifizierung von solch differentiell regulierten Interaktionen. Im Rahmen der Arbeit wurde eine Methode mit dem Namen ExprEssence entwickelt, welche diejenigen Interaktionen in einem Protein-Protein-Interaktionsnetzwerk identifiziert, die sich zwischen zwei verglichenen Zust{\"a}nden (z.B. krank versus gesund) am st{\"a}rksten unterscheiden. Ziel ist es, das Netzwerk auf die wesentlichen Unterschiede zwischen den zwei untersuchten Zust{\"a}nden zu reduzieren. Hierzu werden Genexpressions- oder Proteomdaten der beiden Zust{\"a}nde in das bereits bestehende Netzwerk integriert. Aus diesen Daten wird die St{\"a}rke/H{\"a}ufigkeit des Auftretens der einzelnen Interaktionen des Netzwerks gesch{\"a}tzt. Die Interaktionen, deren Interaktionsst{\"a}rken sich zwischen den betrachteten Zust{\"a}nden am st{\"a}rksten unterscheiden, werden beibehalten – die restlichen Interaktionen werden verworfen. Dies ergibt ein verkleinertes Subnetzwerk, das aus jenen Interaktionen besteht, die am st{\"a}rksten differentiell reguliert sind. Diese Interaktionen und ihre Proteine sind Kandidaten f{\"u}r eine Erkl{\"a}rung der biologischen Unterschiede der betrachteten Zust{\"a}nde auf molekularem Niveau. Die Methode wurde auf verschiedene biologische Fragestellungen angewandt und mit anderen {\"a}hnlichen Methoden verglichen. Bei der Untersuchung der Unterschiede zwischen Erfolg und Misserfolg einer chemotherapeutischen Brustkrebstherapie konnte beispielsweise gezeigt werden, dass das mit ExprEssence erstellte Subnetzwerk einen st{\"a}rkeren Bezug zu den bereits bekannten Therapieerfolg-relevanten Mechanismen aufweist als die Methoden, mit denen ExprEssence verglichen wurde. Weiterhin wurde im Subnetzwerk eine m{\"o}glicherweise f{\"u}r den Therapieerfolg relevante Interaktion identifiziert, die in diesem Zusammenhang bisher nicht betrachtet wurde. Deren Bedeutung konnte in der experimentellen Nachverfolgung weiter untermauert werden. Einen weiteren Schwerpunkt der Arbeit bildete die Untersuchung des Interaktoms eines spezialisierten Zelltyps der Niere – des Podozyten. Dieser Zelltyp ist essentiell f{\"u}r die Filtrationskompetenz der Niere. Ein Interaktionsnetzwerk mit spezifisch f{\"u}r den Podozyten relevanten Interaktion gib es bisher nicht. Daher wurde ein Podozyten-spezifisches Protein-Protein-Interaktionsnetzwerk aus wissenschaftlichen Ver{\"o}ffentlichungen zusammengestellt und {\"o}ffentlich verf{\"u}gbar gemacht. Genexpressionsdaten vielf{\"a}ltiger Art, beispielsweise von Podozyten in verschiedenen Entwicklungsstadien oder in Zellkultur, wurden in das Netzwerk integriert und mit ExprEssence analysiert. So konnte beispielsweise gezeigt werden, dass die Dedifferenzierung von in Kultur gehaltenen Podozyten nicht dem Umkehrweg der zuvor durchlaufenen Differenzierung entspricht. Neben ExprEssence wurde weitere Software entwickelt, die die Anwendbarkeit von ExprEssence erweitert – MovieMaker und ExprEsSector. Mit MovieMaker werden die {\"U}berg{\"a}nge zwischen den betrachteten Zust{\"a}nden nachvollziehbarer visualisiert. ExprEsSector bildet die Vereinigungs- und Schnittmengen-Netzwerke von ExprEssence-Subnetzwerken. So k{\"o}nnen beispielsweise verschiedenen Krankheiten gemeinsame Ver{\"a}nderungen vom Normalzustand identifiziert werden. Ist f{\"u}r eine Krankheit bereits ein Therapieansatz vorhanden, der auf eine fehlregulierte Interaktion einwirkt, und ist diese Interaktion auch in der anderen Krankheit gleichartig differentiell reguliert, kann gepr{\"u}ft werden, ob diese Therapie auf die zweite Krankheit {\"u}bertragen werden kann. Neben der Vorstellung und Diskussion der erzielten Ergebnisse, wird auch auf methodisch bedingte Nachteile eingegangen. Es werden Strategien aufgezeigt, wie die negativen Einfl{\"u}sse m{\"o}glichst minimiert werden k{\"o}nnen oder wie sie bei der Bewertung der Ergebnisse zu ber{\"u}cksichtigen sind. In Anbetracht der immer schneller ansteigenden Menge biologischer Daten ist es eine wesentliche Herausforderung geworden, aus diesen die essentiellen Informationen zu extrahieren. Der integrative Ansatz der Verkn{\"u}pfung von Informationen verschiedener Quellen wurde mit ExprEssence und den Erweiterungen MovieMaker und ExprEsSector in einem Konzept zur Identifizierung zustandsrelevanter molekularer Mechanismen in intuitiv leicht erfassbarer Form umgesetzt.},
  language  = {de}
}