@phdthesis{Reuther2011,
  author    = {Sebastian Reuther},
  title     = {Expression, Lokalisation und Funktion von Transportproteinen in der humanen Plazenta},
  journal    = {Expression, localization and function of transport proteins in the human placenta},
  url       = {https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-000948-7},
  year      = {2011},
  abstract  = {Ziel der Arbeit war es, ein Probenkollektiv zu etablieren und die Expression, Lokalisation und Funktion pharmakologisch und physiologisch relevanter Membrantransporter systematisch zu untersuchen. Daf{\"u}r wurde aus 70 humanen Plazenten mRNA, Protein und genomische DNA isoliert. Im Anschluss konnte die mRNA-Expression der Membrantransporter ABCB1 (P-gp), ABCC1 (MRP1), ABCC2 (MRP2), ABCC3 (MRP3), (ABCC5), ABCG2 (BCRP), SLC10A6 (SOAT), SLC22A4 (OCTN1), SLC22A5 (OCTN2), SLC22A11 (OAT4) und SLCO2B1 (OATP2B1) bestimmt und hinsichtlich ihrer Assoziation mit dem Gestationsalter und dem Geschlecht analysiert werden. Dabei zeigte sich eine signifikante gestationsabh{\"a}ngige Expressionsabnahme f{\"u}r das P-gp, BCRP, OATP2B1 und OAT4, dar{\"u}ber hinaus war die Expression von MRP1 in Plazenten m{\"a}nnlichen Feten im Vergleich zu weiblichen Feten deutlich erh{\"o}ht. Da fast alle Organe, mit Ausnahme der Leber, Niere und Gehirn, auf eine Carnitinaufnahme aus dem Blut angewiesen sind, spielen Carnitintransporter wie das SLC22A4 (OCTN1) und SLC22A5 (OCTN2) eine entscheidende Rolle: In der Plazenta sind sie bei der Versorgung des Fetus mit L-Carnitin unabdingbar. Auf mRNA-Ebene konnte in diesem Zusammenhang zun{\"a}chst keine gestationsabh{\"a}ngige Expressions{\"a}nderung gezeigt werden, obwohl der Fetus zum Ende der Schwangerschaft einen deutlich erh{\"o}hten Carnitinbedarf hat. Die daraufhin durchgef{\"u}hrte Bestimmung der korrespondierenden OCTN2-Proteinexpression, die interessanter Weise nicht mit den mRNA-Werten korrelierte, zeigte tats{\"a}chlich eine erh{\"o}hte Transporterexpression zum Ende der Schwangerschaft hin. F{\"u}r das OCTN2 wurden weiterhin Untersuchungen zum Einfluss eines bekannten Promotorpolymorphismus, dem -207G>C, der in anderen Studien mit der OCTN2 Expression assoziiert werden konnte, durchgef{\"u}hrt. Hier zeigte sich, dass diese genetische Variante zwar die mRNA Expression des Transporters beeinflusst, sich dieser Effekt aber wiederum nicht auf die Proteinebene {\"u}bersetzt, so dass anzunehmen ist, dass die plazentare OCTN2 Expression auch von nicht transkriptionellen Faktoren (z.B. miRNA) bestimmt wird. Mit Blick auf die anderen untersuchten Transporter zeigte sich in vielen F{\"a}llen eine Korrelation in der Expression bestimmter Efflux- und Aufnahmetransporter. Ein Beispiel f{\"u}r ein solches Transporterpaar war dabei das BCRP und OATP2B1,das in der Folge weiter untersucht wurde, wobei insbesondere ein m{\"o}gliches funktionelles Zusammenspiel im Mittelpunkt stand. Aufbauend auf der apikalen Expression des BCRP und der basalen des OATP2B1, wurde ein, auf MDCKII-Zellen basiertes, in vitro Zellsystem verwendet, um die Bedeutung dieser Transporter f{\"u}r den transzellul{\"a}ren Transport von Substanzen wie E1S und DHEAS zu zeigen. In der Tat war ein gerichteter Transporter dieser Substanzen nur zu beobachten, wenn beide Transporter in den Zellen exprimiert wurden. Diese Ergebnisse sind bez{\"u}glich der Hormonsynthese durch die Plazenta von Bedeutung, da diese w{\"a}hrend der Schwangerschaft einen zentralen Syntheseort darstellt, aber einige Vorl{\"a}ufermolek{\"u}le nicht selber synthetisieren kann. Zusammengefasst bietet die vorliegende Arbeit ein umfassendes Bild {\"u}ber die Regulation wichtiger physiologischer und auch pharmakologischer Membrantransporter im letzten Drittel der Schwangerschaft. Dar{\"u}ber hinaus konnte f{\"u}r ausgew{\"a}hlte Transporter das Zusammenspiel (OATP2B1 und ABCG2) und die Regulation (OCTN2) n{\"a}her charakterisiert werden.},
  language  = {de}
}