TY  - THES
U1  - Dissertation / Habilitation
A1  - Kühlhorn, Franziska
T1  - Die Rolle von Foxp3-positiven regulatorischen T-Zellen in der polymikrobiellen murinen Sepsis
N2  - Trotz moderner intensivmedizinischer Behandlung bleibt die Sepsis eine bedrohliche Komplikation operativer Eingriffe. Welche Rolle regulatorische T-Zellen (Tregs) bei ihrer Pathogenese spielen, wird kontrovers diskutiert. In der vorliegenden Arbeit wurden DEREG-Mäuse verwendet, um die Funktion von Foxp3+ Tregs im murinen Sepsismodell der cecal ligation and puncture (CLP) zu untersuchen. Der Transkriptionsfaktor Foxp3 ist aktuell der beste Marker für Tregs. DEREG-Mäuse exprimieren unter der Kontrolle des foxp3-Lokus ein enhanced green fluorescent protein und Diphtherietoxin-Rezeptoren, sodass endogene Tregs ex vivo einfach visualisiert und in vivo selektiv depletiert werden können. Sepsis führte zu einer schnellen systemischen Aktivierung von Foxp3+ Tregs. 24 h nach CLP waren ihr suppressorisches Potential und die Expression von Aktivierungsmarkern stark erhöht. Zudem wurde das Verhältnis zwischen Tregs und T-Effektorzellen (Teffs) zu Gunsten der Tregs verschoben. Die Depletion endogener Foxp3+ Tregs vor Sepsisinduktion zeigte, dass diese Zellen das Überleben verbessern: Drei Tage nach CLP lebten noch 25 % der Treg-kompetenten Tiere, jedoch nur 5 % der Treg-depletierten Tiere. Dieser Effekt der Treg-Depletion war statistisch signifikant, wurde aber erst mit einer Latenz von 30 h nach CLP sichtbar. Vorher erschien der Verlauf der Überlebenskurve unabhängig von der Kontrolle durch Tregs. Durch einen adoptiven Transfer von präaktivierten Tregs konnte der protektive Effekt von endogenen Tregs bei einer Sepsis nicht vergrößert werden.
N2  - Despite modern medical treatment sepsis remains a major cause of death in intensive care units worldwide. The role of regulatory T cells (Tregs) in its pathogenesis is controversial. In the present study DEREG mice were used to elucidate the function of Foxp3+ Tregs in cecal ligation and puncture (CLP), a murine model of postoperatively acquired abdominal sepsis. The transcription factor Foxp3 is currently the best known marker for Tregs. DEREG mice express an enhanced green fluorescent protein and the diphtheria toxin receptor under the Foxp3 promotor. Therefore endogenous Tregs can be easily visualized and selectively depleted. Sepsis resulted in rapid systemic activation and elevated suppressive potential of Foxp3+ Tregs. In addition, 24 h after CLP the Treg/Teff ratio was increased in the spleen. The depletion of endogenous Foxp3+ Tregs before induction of sepsis showed aggravated survival: 72 h after CLP 25% of the Treg-competent animals were still alive, but only 5% of the Treg-depleted animals. This effect of Tregs occured with a latency of 30 h. Initially the course of disease appeared to be independent from the control of Tregs. Adoptive transfer of preactivated Tregs could not enlarge this protective role of endogenous Tregs in sepsis.
KW  - Regulatorischer T-Lymphozyt
KW  - Sepsis
KW  - Foxp3
KW  - DEREG
KW  - sepsis
KW  - regulatory T cells
KW  - Foxp3
KW  - DEREG
Y2  - 2011
U6  - https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-001954-7
UN  - https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-001954-7
ER  -