@phdthesis{Probst2017, author = {Mareike Probst}, title = {Untersuchungen zum Freisetzungs- und Verteilungsverhalten von Wirkstoffen nach intramuskul{\"a}rer Applikation}, journal = {Investigations of dissolution and distribution behavior of drugs following intramuscular injection}, url = {https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-002681-7}, year = {2017}, abstract = {In der Arzneimitteltherapie nehmen parenteral zu applizierende Arzneimittel einen immer gr{\"o}{\"s}er werdenden Stellenwert ein. Diese Entwicklung beruht vor allem auf der steigenden Anzahl von Peptiden und Proteinen als Wirkstoffe, deren perorale Applikation aufgrund unzureichender Resorptionsraten aus dem Gastrointestinaltrakt unm{\"o}glich ist, aber auch auf der M{\"o}glichkeit Depotformulierungen anzuwenden, die Wirkstoffe nach subkutaner oder intramuskul{\"a}rer Injektion {\"u}ber einen langen Zeitraum freisetzen k{\"o}nnen. Dennoch sind Arzneimitteltransportwege nach subkutaner oder intramuskul{\"a}rer Applikation im Detail weitestgehend unerforscht. In der vorliegenden Arbeit wurde der Fokus auf die intramuskul{\"a}re Applikation gelegt. Im ersten Teil der Arbeit wurde eine tierexperimentelle Studie an Ratten durchgef{\"u}hrt, die es zum Ziel hatte, ausgew{\"a}hlte physiologische Einflussparameter auf die Wirkstoffresorption nach intramuskul{\"a}rer Injektion zu untersuchen. Die Tiere erhielten sowohl w{\"a}ssrige L{\"o}sungen als auch {\"o}lige Suspensionen von Paracetamol, Prednisolon und Diclofenac-Natrium in die rechte Oberschenkelmuskulatur und das jeweilige Placebo in den Muskel des linken Oberschenkels. Anschlie{\"s}end wurde das intramuskul{\"a}re Arzneistoffdepot erstmals mittels Magnetresonanztomographie (MRT) als bildgebendes Verfahren zeitabh{\"a}ngig untersucht und parallel die Anflutungskinetik der Wirkstoffe ins Blut bestimmt. Die Volumina und Oberfl{\"a}chen der Depots sowie die Zeit bis zu deren Abtransport aus dem Muskelgewebe wurden mit den Blutspiegelkurven verglichen. Allen Formulierungen war gemein, dass der Wirkstoff deutlich schneller resorbiert wurde als das Depot. Daraus l{\"a}sst sich schlie{\"s}en, dass die Wirkstoffaufnahme nicht {\"u}ber die Resorption des Depots erfolgte. Ein schnelleres Verschwinden der Depots f{\"u}hrte nicht zu h{\"o}heren Blutspiegelmaxima oder zu einer beschleunigten systemischen Wirkstoffresorption. Es wurde keine Korrelation zwischen dem Volumen und der Oberfl{\"a}che der Depots und den Blutspiegelkurven gefunden. Ein weiterer Aspekt, der w{\"a}hrend der durchgef{\"u}hrten Studie n{\"a}her untersucht wurde, ist die M{\"o}glichkeit, mit Hilfe der MRT lokale Reaktionen in Folge der Injektion zu detektieren. Bei Diclofenac-Natrium wurde in allen F{\"a}llen eine Ansammlung interstitieller Fl{\"u}ssigkeit am Ort der Injektion beobachtet. Histopathologische Untersuchungen des Muskelgewebes konnten einen Zusammenhang zwischen der Gr{\"o}{\"s}e des visualisierten {\"O}dems und dem Ausma{\"s} der Entz{\"u}ndung belegen. Im zweiten Teil dieser Arbeit galt es, mit den gewonnenen In vivo-Daten m{\"o}glichst biorelevante Methoden f{\"u}r Freisetzungstests intramuskul{\"a}rer Arzneiformen zu entwickeln. Dabei sollte sowohl die Simulation der Durchblutung des Muskelgewebes Ber{\"u}cksichtigung finden als auch die Simulation des Muskelgewebes oder der Depots im Muskelgewebe. Es wurden verschiedene Versuchsaufbauten entwickelt, adaptiert und modifiziert. Darunter z{\"a}hlen Gel-Schaum-Bl{\"o}cke in der Durchflusszelle, die Keramikmembran und der Membranadapter in der Durchflusszelle. W{\"a}hrend die Simulation der Durchblutung und der injizierten Depots in allen Testmethoden m{\"o}glich war, konnte das Muskelgewebe nicht befriedigend nachgebildet werden. Die Anwendung verschiedener Freisetzungstest-Methoden hatte auf die Verteilung der Wirkstoffe aus den w{\"a}ssrigen L{\"o}sungen keinen nennenswerten Einfluss. Der gr{\"o}{\"s}te Einfluss auf die Verteilungsgeschwindigkeit wurde bei der {\"o}ligen Suspension von Prednisolon beobachtet. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit konnte nicht abschlie{\"s}end gekl{\"a}rt werden, welche Parameter der Situation in vivo entscheidend f{\"u}r das Anflutungsverhalten der Wirkstoffe nach intramuskul{\"a}rer Injektion sind. Es konnte jedoch gezeigt werden, dass die Kombination aus pharmakokinetischen Untersuchungen mit MRT-Bildgebung eine vielversprechende M{\"o}glichkeit darstellt, Einblicke in die Biopharmazie intramuskul{\"a}rer Depots zu erhalten. Au{\"s}erdem konnte gezeigt werden, dass die Verwendung der MRT zur Feststellung der lokalen Vertr{\"a}glichkeit, vor allem neu entwickelter Arzneiformen, eine sehr gut geeignete nicht-invasive Methode darstellt. Die Ergebnisse der In vitro-Untersuchungen verdeutlichen, dass die Freisetzungstestmethode vor allem bei langsam freisetzenden Arzneiformen einen erheblichen Einfluss aus{\"u}ben kann. Eine universelle Testmethode, mit der zuverl{\"a}ssig das In vivo-Freisetzungsverhalten nach intramuskul{\"a}rer Injektion vorhergesagt werden kann, ist derzeit nicht verf{\"u}gbar. Die entwickelten Modelle stellen einen ersten Schritt zur Entwicklung biorelevanter Freisetzungstestmethoden f{\"u}r intramuskul{\"a}r applizierte Darreichungsformen dar. Zur Verbesserung dieser Modelle sind ein umfassenderes Verst{\"a}ndnis der Arzneimittelverteilungs- und -Transportmechanismen notwendig und weitere Studien, die bildgebende Verfahren mit der pharmakokinetischen Analyse kombinieren, w{\"u}nschenswert.}, language = {de} }