@phdthesis{Wilde2014,
  author    = {Felix Wilde},
  title     = {Entwurf, Synthese und Evaluierung antiproliferativer Leitstrukturen und komplement{\"a}rer Substanzbibliotheken},
  journal    = {Design, synthesis and evaluation of antiproliferative leads and complementary compound libraries},
  url       = {https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-001824-9},
  year      = {2014},
  abstract  = {Durch die vorliegende Arbeit wurde die Relevanz moderner Ans{\"a}tze in der fragmentbasierten Leitstrukturentwicklung f{\"u}r den Erfolg und die Sicherheit in der Arzneistoffentwicklung aufgezeigt. Neben den theoretischen Grundlagen konnte die praktische Anwendung molekularer Vielfalt mit Hilfe komplement{\"a}rer Substanzbibliotheken vielfach direkt den resultierenden Nutzen aufzeigen. Dabei galt das Interesse speziell antiproliferativen Zielstrukturen, mit besonderem Schwerpunkt auf der Hemmung der Glutathionperoxidase. Des Weiteren unterst{\"u}tzten in silico-Methoden eine zielgerichtete Arbeitsweise. Durch die Optimierung des GPx 1-Testsystems konnte eine zuverl{\"a}ssige in vitro-Analytik etabliert werden. Zusammenfassend l{\"a}sst sich festhalten, dass mit Hilfe der angestellten Untersuchungen die erfolgreiche Entwicklung, Optimierung und Evaluierung mehrerer Leitstrukturen f{\"u}r diverse Zielproteine der Tumortherapie aufgezeigt werden konnte. Es wurden zun{\"a}chst die Fortschritte auf dem Gebiet der fragmentbasierten Leitstrukturentwicklung {\"u}ber multifunktionale Screeningbibliotheken zusammengefasst und bewertet (Publikation 1). Die vorgestellten Ans{\"a}tze, wie Halogenbindungen und sp3-Reichtum, fanden in den folgenden Publikationen zu einem Gro{\"s}teil praktische Anwendung. Die Synthese einer umfangreichen Acylhydrazonbibliothek f{\"u}hrte zum Ausbau der inhibitorischen Aktivi{\"a}t gegen{\"u}ber der bovinen GPx 1 (Publikation 2). Der kombinatorische Syntheseansatz erbrachte eine Vielzahl eng verwandter Analoga, die entgegen der Erwartungen leider kaum Erkenntnisse {\"u}ber SAR erbrachten. Zudem erwiesen sich die angewandten Docking-Studien als irref{\"u}hrend, da keinerlei Korrelation zu den in vitro-Ergebnissen erkennbar war. Dennoch konnte mit den angestellten Untersuchungen ein stabiler Enzymassay etabliert werden, der eine zuverl{\"a}ssige Analyse zuk{\"u}nftiger Produkte unterst{\"u}tzt. Langfristig w{\"a}re f{\"u}r Aussagen {\"u}ber quantitative SAR die gezielte Optimierung anhand einer Kristallstrukturanalyse erforderlich. Alternativ wurden bereits erste NMR-Versuche mit S{\"a}ttigungstransfer-Differenz (STD)-Spektroskopie angestellt, die sich jedoch aufgrund der schlechten L{\"o}slichkeit der Acylhydrazone als schwierig erwiesen. Weiterhin wurde Misonidazol als Inhibitor der GPx 1 einer Neubewertung unterzogen (Publikation 3). W{\"a}hrend racemisches Misonidazol nach fr{\"u}heren Berichten die Aktivit{\"a}t muriner GPx 1 bei 500 µM signifikant reduzierte, zeigte die in vitro-Testung der reinen Enantiomere gleicher Konzentration an boviner GPx 1 keine inhibitorische Wirkung. Von wissenschaftlichem Nutzen war zudem die Erkenntnis {\"u}ber einen schwachen, aber nachweisbar signifikanten Synergismuseffekt des Racemats verglichen mit den isolierten Enantiomeren. Die erg{\"a}nzende Beschreibung dieser noch wenig untersuchten Wirkungspotenzierung liefert einen Beitrag zum gesamtheitlichen Verst{\"a}ndnis dieses Ph{\"a}nomens. Alle synthetisierten Endstufen sowie ausgew{\"a}hlte Zwischenstufen wurden in einer {\"o}ffentlich zug{\"a}nglichen Screeningplattform, dem FMP in Berlin, hinterlegt (Publikation 4). Sie haben als Gemeinsamkeit eine ausgepr{\"a}gte Reaktionsbereitschaft, wodurch in zuk{\"u}nftigen biologischen Screenings eine gezielte oder auch zuf{\"a}llige Entdeckung neuartiger Interaktionen nicht abwegig ist. Die nukleophilen Verbindungen 1, 2, 4 und 5 k{\"o}nnten mit basischen Aminos{\"a}uren, wie dem Histidin der Serinproteasen, oder mit Metalloenzymen wechselwirken, w{\"a}hrend durch die gezielte Elektrophilie von 3 kovalente reversible Bindungen mit Cysteinresten und deren Selen-Analoga zu erwarten sind. Der Beitrag fragmentbasierter Substanzbibliotheken zur Leitstrukturentwicklung konnte am Beispiel der 4-Amidocyclopentan-1,3-diole gezeigt werden (Publikation 5). Ausgehend von acht trisubstituierten Cyclopentan-Templaten konnte die Synthese von achtzig Produkten mit zum Teil potenter Wirkung gegen mehrere Tumor-Zelllinien beschrieben werden. Die Substanzbibliothek dieser Studie demonstriert den Einsatz moderner Methoden zur Bereitstellung von Werkzeug f{\"u}r offene Fragen der Molekularbiologie aus einem bisher zu wenig bearbeiteten Bereich des chemischen Strukturraums. Mit Hilfe von in silico-Untersuchungen gelang eine gezielte Synthese neuartiger Inhibitoren NAD+-abh{\"a}ngiger Histondeacetylasen (Publikation 6). Die resultierende Klasse N1-substituierter Benzimidazolthione zeichnete sich durch erh{\"o}hte physiologische Stabilit{\"a}t gegen{\"u}ber der Leitstruktur Splitomicin aus. Obgleich eine vollst{\"a}ndig selektive Inhibition zwischen den Sirtuinen 1–3 nicht erreicht wurde, gelang durch die Anwendung computergest{\"u}tzter Methoden die Synthese eines potenten Inhibitors mit selektiver Wirkung gegen Sirtuin 1 und 2, dessen Grundger{\"u}st als Leitstruktur weiterer Untersuchungen dienen kann.},
  language  = {de}
}