@phdthesis{Engel2013, author = {Anett Engel}, title = {Untersuchungen zum Einfluss von Hilfsstoffen auf die Pharmakokinetik von Arzneistoffen unter besonderer Ber{\"u}cksichtigung von Aufnahmetransportern}, journal = {Investigations on the influence of excipients on the pharmacokinetics of drugs with particular consideration of uptake transporters}, url = {https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-001536-9}, year = {2013}, abstract = {Moderne Arzneistoffentwicklungsprogramme erbringen in zunehmendem Ma{\"s}e schwer wasserl{\"o}sliche Arzneistoffe. Dies bringt pharmazeutisch-technologische und biopharmazeutische Probleme f{\"u}r deren Formulierung mit sich. Eine ausreichende L{\"o}slichkeit ist notwendig f{\"u}r die Herstellung von intraven{\"o}s zu applizierenden Zubereitungen und die Durchf{\"u}hrung von in vitro Untersuchungen z.B. im Rahmen der Arzneistoffentwicklung. Eine schlechte L{\"o}slichkeit kann die Resorption verz{\"o}gern und so die Bioverf{\"u}gbarkeit von oral verabreichten Arzneistoffen beeintr{\"a}chtigen. L{\"o}sungsvermittler bieten eine M{\"o}glichkeit, die Wasserl{\"o}slichkeit von Arzneistoffen zu verbessern und finden breite Anwendung in vielen zugelassenen Arzneimitteln und v.a. in der pr{\"a}klinischen und klinischen Entwicklung. Trotz des Anspruchs der pharmakologischen Inaktivit{\"a}t wurde in der Literatur f{\"u}r verschiedene L{\"o}sungsvermittler jedoch ein Einfluss auf die Pharmakokinetik von Arzneistoffen beschrieben. Die Absorption, Verteilung und Elimination eines Arzneistoffes wird zu gro{\"s}en Teilen von Transportproteinen und metabolisierenden Enzymen bestimmt. Als Ursache f{\"u}r die pharmakokinetischen Ver{\"a}nderungen wurde eine Interaktion der Hilfsstoffe mit dem Effluxtransporter P-Glykoprotein (ABCB1) und dem metabolisierenden Enzym Cytochrom P450 (CYP) 3A4 erkannt. Zum Einfluss auf Aufnahmetransporter gab es bisher nur wenige Erkenntnisse f{\"u}r Cremophor EL. Da sie dem Metabolismus und Efflux vorgelagert sind, spielen Aufnahmetransporter eine besondere Rolle. Daher gab es einen speziellen Bedarf an Wissen {\"u}ber den Einfluss von L{\"o}sungsvermittlern auf Aufnahmetransporter. In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss der L{\"o}sungsvermittler Polyethylenglykol (PEG) 400, Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPCD), Solutol HS15 (SOL) und Cremophor EL (CrEL) auf die Aufnahmetransporter organic anion transporting polypeptide (OATP) 1A2, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1 und Na+ / taurocholate cotransporting polypeptide (NTCP) an zellul{\"a}ren Transportermodellen untersucht. PEG 400 hemmte selektiv OATP1A2. HPCD hemmte bei allen Transportern nur die Aufnahme von Substraten mit Sterangrundger{\"u}st vermutlich durch Komplexbildung, stimulierte jedoch die NTCP-abh{\"a}ngige Aufnahme von Bromosulfophthalein (kein Steran). SOL und CrEL hemmten alle Transporter. F{\"u}r OATP1B1 und NTCP (Hemmung oberhalb der kritischen Mizellbildungskonzentration (CMC)) ist ein mizellares trapping als Ursache wahrscheinlich. F{\"u}r OATP1A2, OATP1B3 und OATP2B1 (Hemmung unterhalb der CMC) m{\"u}ssen spezifische Mechanismen involviert gewesen sein. Pharmakokinetische Interaktionen mit Hilfsstoffen k{\"o}nnen also auch auf Ebene der Aufnahmetransporter stattfinden. Im zweiten Teil der Arbeit wurde die in vivo Relevanz der Befunde {\"u}berpr{\"u}ft. In einer Studie wurde der Einfluss von PEG 400, HPCD und SOL auf die Pharmakokinetik der Modellarzneistoffe Paracetamol, Talinolol, Colchicin und Ciclosporin A nach intraven{\"o}ser Applikation an Ratten untersucht. Dabei erwies sich keiner der Hilfsstoffe als vollst{\"a}ndig inert. Es wurde eine Vielzahl unterschiedlicher Effekte beobachtet. H{\"a}ufig traten Ver{\"a}nderungen in der AUC, der Halbwertzeit und der Verteilung auf. Grunds{\"a}tzlich schienen alle in Frage kommenden Mechanismen auch in vivo eine Rolle zu spielen. Die in der Literatur beschriebene Hemmung von Effluxtransport und Phase I Metabolismus konnte best{\"a}tigt werden. Die in vitro beobachtete Hemmung von Aufnahmetransportern konnte in vivo belegt werden. Auch unspezifische Mechanismen wie Komplexbildung und mizellares trapping schienen in vivo relevant zu sein. Durch die {\"U}berlagerung verschiedener Mechanismen ergab sich jedoch ein sehr komplexes Bild, das sowohl von den Eigenschaften des jeweiligen Hilfsstoffes als auch von denen des Arzneistoffes gepr{\"a}gt war. Daher konnten in den meisten F{\"a}llen nur allgemeine Hypothesen zu den m{\"o}glichen Ursachen der Interaktion aufgestellt werden. Aus demselben Grund ist keine Extrapolation der Daten auf andere L{\"o}sungsvermittler und Arzneistoffe im Sinne einer Vorhersage m{\"o}glich, da die wenigsten Substanzen ausreichend gut charakterisiert sind. Dennoch l{\"a}sst sich schlussfolgern, dass L{\"o}sungsvermittler ein gewisses Interaktions-potenzial besitzen, das sich nicht nur auf ABCB1 und CYP3A4 beschr{\"a}nkt. Damit k{\"o}nnen sie an Arzneimittelinteraktionen beteiligt sein. Diese Effekte sollten somit auch in der Arzneimittelentwicklung ber{\"u}cksichtigt werden.}, language = {de} }