@phdthesis{Foerster2009,
  author    = {Karina F{\"o}rster},
  title     = {Mechanismen des rezeptorvermittelten Myokardschutzes nach akutem Herzinfarkt: Beteiligung von Adenosin-, delta-Opioidrezeptoren und GSK-3beta},
  journal    = {Mechanism of receptor mediated myocardial protection after myocardial infarction: Involvement of adenosine-, delta-oipioid receptors, and GSK-3beta},
  url       = {https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-000699-8},
  year      = {2009},
  abstract  = {Noch immer stellt der akute Myokardinfarkt eine der Haupttodesursachen in den Industrienationen dar. Dabei ist hinl{\"a}nglich bekannt, dass eine m{\"o}glichst schnelle Wiederherstellung des koronaren Blutflusses nach einem Koronarverschluss die entscheidende therapeutische Ma{\"s}nahme ist. Leider f{\"u}hrt aber genau diese Ma{\"s}nahme oftmals selbst zu ausgepr{\"a}gten Reperfusionssch{\"a}den am unterversorgten Myokardgewebe. Mit Entdeckung der isch{\"a}mischen Postkonditionierung durch kurze Isch{\"a}mie/ Reperfusionssequenzen nach Wiederer{\"o}ffnung der betroffenen Koronarie wurde erstmals deutlich, dass eine drastische Senkung der Infarktgr{\"o}{\"s}e m{\"o}glich ist. Da diese Art der Behandlung aber technisch sehr aufwendig ist, besteht vermehrt der Wunsch, pharmakologische Interventionen zu Beginn der Reperfusion mit dem Ziel der Infarktgr{\"o}{\"s}ensenkung zu etablieren. Die vorliegende Arbeit besch{\"a}ftigte sich daher mit der rezeptorvermittelten Postkonditionierung isch{\"a}mischer Herzen und der Charakterisierung der zugrunde liegenden Signaltransduktion. Hierf{\"u}r wurden die Aktivierung von delta-Opioidrezeptoren mittels DADLE und die Stimulation von Adenosinrezeptoren mittels NECA gew{\"a}hlt. Zun{\"a}chst wurde ein Infarktmodell mit isolierten Kaninchenherzen etabliert, welches sowohl die Untersuchung der Infarktauspr{\"a}gung als auch die Ermittlung der am Myokardschutz beteiligten Signalelemente erm{\"o}glichte. Des Weiteren wurde ein Kardiomyozyten-basiertes Zellmodell entwickelt, an dem die oxidativen Bedingungen w{\"a}hrend der Reperfusion durch Zugabe von Wasserstoffperoxid simuliert werden k{\"o}nnen. Hierbei f{\"u}hrt der Radikalstress durch {\"O}ffnung der mPTP zum Zusammenbruch des mitochondrialen Membranpotentials. Mit Hilfe dieses Zellmodells war es m{\"o}glich, die Beteiligung einzelner Kardiomyozyten am rezeptorvermittelten Zellschutz n{\"a}her zu charakterisieren. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass eine Stimulation von delta-Opioidrezeptoren mittels DADLE w{\"a}hrend der Reperfusion zu einer deutlichen Senkung der Infarktgr{\"o}{\"s}e in isolierten Kaninchenherzen f{\"u}hrt. Dabei trat die Signalweiterleitung in Abh{\"a}ngigkeit von membranst{\"a}ndigen Matrix-Metalloproteinasen und der Aktivierung des EGF-Rezeptors auf. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass durch die Behandlung mit DADLE eine Phosphorylierung und somit auch Aktivierung der zellsch{\"u}tzenden Signalelemente EGFR, Akt und Erk 1/2 stattfindet. Auch die Stimulation von Adenosinrezeptoren (A1 und/oder A2) mittels NECA f{\"u}hrte in diesem Infarktmodell zu einer signifikanten Senkung der Infarktgr{\"o}{\"s}e. Es konnte sowohl die Infarktgr{\"o}{\"s}ensenkung als auch die NECA-vermittelte Phoshorylierung der p70S6-Kinase durch Rapamycin blockiert werden. Des Weiteren konnten Wasserstoffperoxid-behandelte Kardiomyozyten durch NECA {\"u}ber eine deutlich verz{\"o}gerte {\"O}ffnung der mPTP vor einem Zusammenbruch des mitochondrialen Membranpotentials gesch{\"u}tzt werden. Auch hier zeigte sich der NECA-vermittelte Zellschutz in Abh{\"a}ngigkeit von einer Aktivierung der p70S6-Kinase. Ein weiterer Teil der Arbeit besch{\"a}ftigte sich mit der Rolle der konstitutiv aktiven GSK-3beta (Glykogensynthasekinase-3beta) w{\"a}hrend der Postkonditionierung isch{\"a}mischer Herzen. Es konnte nachgewiesen werden, dass eine Inhibition dieser Kinase mittels SB216763 zu einem deutlichen Schutz vor isch{\"a}miebedingter Infarzierung f{\"u}hrt. Dabei zeigte sich eine Abh{\"a}ngigkeit von der Aktivierung der Signalelemente Src und PI3-Kinase/Akt. Eine Involvierung von Adenosinrezeptoren, der PKC und Erk 1/2 wurde dagegen nicht gefunden. Anhand des Kardiomyozytenmodells konnte die Bedeutung der GSK-3beta bei der {\"U}bermittlung des Zellschutzes nochmals best{\"a}tigt werden. So f{\"u}hrte eine adenovirale Transfektion mit einer dominant negativen GSK-3beta zu einem stabilisierten mitochondrialen Memranpotential, w{\"a}hrend eine DADLE-vermittelte Protektion durch die Expression einer konstitutiv aktiven GSK-3beta unterdr{\"u}ckt wurde. Zusammengefasst konnte in dieser Arbeit eine m{\"o}gliche pharmakologische Intervention zur Behandlung des akuten Myokardinfarktes durch Ausl{\"o}sung einer rezeptorvermittelten Myokardprotektion aufgezeigt werden. Ein weiterer m{\"o}glicher Therapieansatz k{\"o}nnte au{\"s}erdem die pharmakologische Inhibition der GSK-beta sein.},
  language  = {de}
}