@phdthesis{Trimpert2008,
  author    = {Christiane Trimpert},
  title     = {Funktionelle Effekte kardiotroper Antik{\"o}rper bei Dilatativer Kardiomyopathie},
  journal    = {Functional effects of cardiotropic antibodies in dilated cardiomyopathy},
  url       = {https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-000534-6},
  year      = {2008},
  abstract  = {Die Dilatative Kardiomyopathie (DCM) ist eine h{\"a}ufige Herzmuskelerkrankung und ist durch eine eingeschr{\"a}nkte systolische Pumpfunktion mit Erweiterung des linken, des rechten oder beider Ventrikel gekennzeichnet. Es sind eine Vielzahl von Ursachen bekannt, u. a. genetische, infekti{\"o}se und toxische. Des Weiteren sind eine Vielzahl von kardiotropen Antik{\"o}rpern nachgewiesen worden, die bei der Pathogenese der DCM eine Rolle spielen. In dieser Dissertationsschrift sollten die funktionellen Effekte kardiotroper Antik{\"o}rper bei Patienten mit DCM untersucht werden und ein eventuell bestehender Zusammenhang zwischen der H{\"a}ufigkeit der Antik{\"o}rper mit einer begleitenden Virusinfektion, Inflammation oder dem Stadium der Krankheit hergestellt werden. Die Untersuchung des Bindungsmechanismus der Antik{\"o}rper an kardiale Antigene, bzw. eventuell beteiligte Rezeptoren auf den Kardiomyozyten war ein weiteres Anliegen der vorliegenden Arbeit. Die therapeutischen Erfolge einer Entfernung von Antik{\"o}rpern aus dem Plasma von DCM-Patienten (Immunadsorption) sollten mit den gewonnenen Ergebnissen korreliert werden. Die Wirkung der aufgereinigten IgG-Fraktion aus Plasma von Patienten mit DCM auf Kontraktilit{\"a}t und Ca2+-Ratio w{\"a}hrend eines Kontraktionszyklus wurde auf isolierten Rattenkardiomyozyten getestet. Dabei konnte festgestellt werden, dass das Plasma von 57 \% der DCM-Patienten eine negativ inotrope Wirkung auf die isolierten Rattenkardiomyozyten hat. Die Subgruppenanalysen der untersuchten Patienten ergaben keine Hinweise auf eine Korrelation der negativen Inotropie mit einer bestehenden Virusinfektion oder Myokardinflammation. Allerdings konnte bei m{\"a}nnlichen Patienten, bei Patienten mit nur leicht reduzierter Pumpfunktion und k{\"u}rzerer Krankheitsdauer ein erh{\"o}htes Auftreten negativ inotroper Antik{\"o}rper festgestellt werden. Durch Pepsin-Spaltung negativ inotrop wirksamer Antik{\"o}rper und der Vorinkubation von isolierten Rattenkardiomyozyten mit F(ab)2-Fragmenten und Fc-Fragmenten konnte gezeigt werden, dass f{\"u}r die negativ inotrope Wirkung sowohl die antigenbindenden Strukturen als auch der Fc-Teil des Antik{\"o}rpers verantwortlich sind. In diesem Zusammenhang wurde auf Kardiomyozyten erstmals ein Fc-Rezeptor (Fc-Rezeptor IIa; CD32A) mittels Immunfluoreszenz, Westernblot und Elektronenmikroskopie detektiert. Die Therapieerfolge der Entfernung der Antik{\"o}rper aus dem Plasma von Patienten mittels der Immunadsorptionstherapie konnten mit den in-vitro Untersuchungen korreliert werden. Patienten mit negativ inotrop wirksamen Antik{\"o}rpern profitieren st{\"a}rker von der Therapie. Auch der Genotyp des exprimierten Fc-Rezeptors beeinflusst die Verbesserung der kardialen Parameter der Patienten durch die Therapie. Patienten homozygot f{\"u}r Arginin an der Aminos{\"a}ure 131 des Proteins besitzen den niedrigaffinen Rezeptor und profitieren st{\"a}rker von einer Entfernung der Antik{\"o}rper als Patienten mit dem hochaffinen Histidin-Genotyp. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass bei einem Teil der DCM-Patienten kardiodepressive Antik{\"o}rper im Plasma vorhanden sind, welche sowohl {\"u}ber den antigenbindenden F(ab)-Teil als auch {\"u}ber den Fc-Teil die Funktion der Kardiomyozyten beeinflussen. Die Entfernung dieser Antik{\"o}rper f{\"u}hrt zu einer Besserung der kardialen Funktion. Die unterschiedliche Affinit{\"a}t der adsorbierten Antik{\"o}rper zum Fc-Rezeptor IIa, welche beeinflusst wird durch den H/R-131 Genpolymorphismus, bestimmt hierbei das Ansprechen der Patienten auf die Therapie. Mit der vorliegenden Arbeit ist die aktive Rolle kardiotroper Antik{\"o}rpern in der Pathogenese der Dilatativen Kardiomyopathie unterstrichen worden und mit der Entdeckung des Fc-Rezeptors IIa ein Mechanismus zum Verst{\"a}ndnis der physiologischen Wirkungsweise der Antik{\"o}rper mit verschiedensten Zielepitopen aufgezeigt worden.},
  language  = {de}
}