@phdthesis{Koziolek2014,
  author    = {Mirko Koziolek},
  title     = {Vorhersage von intragastralen Nahrungsmitteleffekten: Untersuchungen zur Wirkstofffreisetzung und Magenpassage fester oraler Arzneiformen},
  journal    = {Prediction of Intragastric Food Effects: Investigation of Drug Release and Gastric Transit of Solid Oral Dosage Forms in the Fed Stomach},
  url       = {https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-002049-9},
  year      = {2014},
  abstract  = {Der Einfluss der Nahrungsaufnahme auf die Wirkstofffreisetzung aus oral applizierten Darreichungsformen ist eine der zentralen Fragestellungen der Biopharmazie. In der vorliegenden Arbeit wurden die physiologischen Faktoren, die die Wirkstofffreisetzung aus festen oralen Darreichungsformen im postprandialen Magen beeinflussen k{\"o}nnen, n{\"a}her charakterisiert. Zu diesem Zweck wurde ein biorelevantes In vitro-Freisetzungsmodell (Fed Stomach Model, FSM) entwickelt, das die Simulation mechanischer Beanspruchungen bei der Passage des postprandialen Magens erm{\"o}glicht. In speziellen Durchflusszellen konnten die Bewegungen der Arzneiform im Magen, intragastral auftretende Dr{\"u}cke sowie der Mediendurchfluss individuell kontrolliert und in physiologischen Gr{\"o}{\"s}enordnungen simuliert werden. Die Eignung des FSM wurde anhand einer Zweischicht-Retardtablette mit dem Wirkstoff Diclofenac-Natrium untersucht. Die regionalen Besonderheiten des Magens hinsichtlich der mechanischen Beanspruchungen wurden dabei in Testprogrammen f{\"u}r den Fundus, das Antrum und die Magenentleerung ber{\"u}cksichtigt. Diese wurden, basierend auf den Ergebnissen einer Magnetic Marker Monitoring-Studie, ferner in drei verschiedenen Testszenarien, die das gastrale Lokalisationsverhalten einer oralen Arzneiform im postprandialen Magen {\"u}ber eine Dauer von 4 h beschreiben, in unterschiedlicher Abfolge miteinander kombiniert. Es konnte in Abh{\"a}ngigkeit der simulierten Testszenarien ein verschiedenartiges Freisetzungsverhalten der untersuchten Arzneiform beobachtet werden. Dabei f{\"u}hrte die Simulation der milden Beanspruchungen im Fundus zu relativ geringen Freisetzungsraten. Aus den starken mechanischen Beanspruchungen, die die physiologischen Bedingungen im Antrum und w{\"a}hrend der Magenentleerung abbildeten, resultierten hingegen h{\"o}here Wirkstofffreigaberaten. Der Physiologie des Magens entsprechend, vermag das FSM die mechanischen Beanspruchungen, die potentiell auf eine feste orale Arzneiform einwirken, mit geringen Scherraten, aber mit kurzzeitig hohen Scherkr{\"a}ften zu simulieren. Das FSM wurde erfolgreich als ein biorelevantes In vitro-Freisetzungsmodell etabliert, das speziell die mechanischen Besonderheiten der Magenpassage einer festen oralen Darreichungsform ber{\"u}cksichtigt. Es kann dementsprechend die Entwicklung robuster Arzneimittel mit minimiertem Nahrungsmitteleffekt unterst{\"u}tzen, indem ein ungew{\"u}nschtes Wirkstofffreigabeverhalten einer Formulierung fr{\"u}hzeitig identifiziert werden kann. Eine Magnetresonanztomographie (MRT)-Studie mit 12 gesunden Probanden lieferte erstmals Erkenntnisse zu den Volumina und Fettgehalten des Mageninhaltes nach Einnahme der hochkalorischen und fettreichen FDA-Standardmahlzeit. Der Mageninhalt wird gemeinhin als Aufl{\"o}sungsmedium f{\"u}r den in der Arzneiform enthaltenen Wirkstoff betrachtet, weshalb das zur Verf{\"u}gung stehende Volumen ein entscheidender Faktor bei der Wirkstofffreisetzung ist. Das Mageninhaltsvolumen (gastric content volume, GCV) betrug n{\"u}chtern 31 ± 19 mL. Die Einnahme der Standardmahlzeit f{\"u}hrte zu einem Anstieg des GCV auf 580 ± 38 mL. Verbunden mit dem nach Nahrungsaufnahme ebenfalls hohen Fettgehalt des Mageninhaltes von durchschnittlich 9,5 ± 1,0 \%, kann dies eine Erh{\"o}hung der oralen Bioverf{\"u}gbarkeit schlecht wasserl{\"o}slicher Arzneistoffe im Vergleich zur N{\"u}chternapplikation bedingen. W{\"a}hrend das GCV aufgrund der sich initial ausgleichenden Sekretions- und Entleerungsraten {\"u}ber 50 - 90 min relativ konstant war, {\"u}berwog im Anschluss die Magenentleerung. Das GCV nahm dabei mit einer Rate von 1,7 ± 0,3 mL/min ab. Die Gabe von 240 mL Wasser 30 min nach Beginn der Nahrungsaufnahme f{\"u}hrte zu einer kurzzeitig ver{\"a}nderten Magenentleerungskinetik. Das zugef{\"u}hrte Wasser wurde jedoch innerhalb kurzer Zeit aus dem Magen entleert. Bei entsprechend schneller Freisetzung eines Wirkstoffes aus der Arzneiform besteht somit die M{\"o}glichkeit, dass der Arzneistoff den Magen z{\"u}gig mit dem parallel eingenommenen Wasser verl{\"a}sst. Es wurde ferner gezeigt, dass selbst mehr als 6 h nach Nahrungsaufnahme sowohl das GCV als auch der Fettgehalt des Mageninhaltes im Vergleich zum N{\"u}chternzustand signifikant erh{\"o}ht waren. In klinischen Studien, bei denen die hochkalorische und fettreiche Standardmahlzeit verwendet wird, kann dementsprechend f{\"u}r mindestens 5 - 6 h von postprandialen Bedingungen ausgegangen werden. Die sich daraus ergebenden mechanischen und physikochemischen Besonderheiten m{\"u}ssen bei der Beurteilung der Studienergebnisse unbedingt ber{\"u}cksichtigt werden. Dar{\"u}ber hinaus k{\"o}nnen diese Erkenntnisse zur Optimierung der Testbedingungen von biorelevanten In vitro-Freisetzungsmodellen beitragen. Die In vitro- und In vivo-Ergebnisse der vorliegenden Arbeit belegten, dass die Bedingungen innerhalb des postprandialen Magens kritisch f{\"u}r die Wirkstofffreisetzung aus festen oralen Darreichungsformen sind. Die genaue Charakterisierung der Magenpassage ist f{\"u}r die Beurteilung von Nahrungsmitteleffekten somit von gro{\"s}er Bedeutung.},
  language  = {de}
}