@phdthesis{Stein2019,
  author    = {Sandra Stein},
  title     = {Untersuchungen zur Charakterisierung des Glask{\"o}rpers und zur In vitro-Freisetzung aus intravitrealen Darreichungsformen},
  journal    = {Characterization of the vitreous body and in vitro drug release from intravitreal dosage forms},
  url       = {https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-opus-25931},
  year      = {2019},
  abstract  = {Bis heute ist die Haupterblindungsursache in den westlichen Industrienationen, die altersbedingte Makuladegeneration, nicht heilbar und aufgrund der zunehmenden Lebenserwartung der Bev{\"o}lkerung wird die Anzahl an Neuerkrankungen zuk{\"u}nftig weiter steigen. Die intravitreale operative Medikamentengabe gilt als aktuelle Standardtherapie um das Fortschreiten eines Visusverlusts zu verz{\"o}gern und kann in manchen F{\"a}llen eine deutliche Sehverbesserung bewirken. {\"U}berwiegend werden antiinflammatorische und antineovaskul{\"a}re Wirkstoffe in Form von intravitrealen Injektionen verabreicht, deren Nachteil jedoch ein verh{\"a}ltnism{\"a}{\"s}ig kurzer Therapieeffekt in Hinblick auf die chronische Erkrankung des hinteren Augenabschnitts ist. F{\"u}r l{\"a}ngerfristig erfolgreiche Therapien sind zahlreiche Innovationen im Bereich der periokularen und intravitrealen Arzneistofffreigabesysteme in unterschiedlichen Phasen der Forschung und Entwicklung, deren Wirksamkeit und Sicherheit jedoch erst belegt werden muss. F{\"u}r m{\"o}glichst pr{\"a}diktive Ergebnisse {\"u}ber das Verhalten von Arzneiformen in vivo sollten ausgew{\"a}hlte physiologische Parameter in Modellen und Testmethoden simuliert und nach aktuellem Wissensstand ber{\"u}cksichtigt werden k{\"o}nnen. Da die reale Situation des Glask{\"o}rpers {\"a}lterer Patienten in Tiermodellen nur unzureichend widergespiegelt wird und die Nutzung von Simulationsmodellen zur Absch{\"a}tzung des pharmakokinetischen Profils von Arzneistoffen oder Darreichungsformen aufgrund der l{\"u}ckenhaften Datenlage {\"u}ber den Glask{\"o}rper als Applikationsort oft limitiert ist, sollen zuverl{\"a}ssige In vitro-Testsysteme dazu beitragen, die unvollst{\"a}ndige Datenlage mit In vitro Ergebnissen zu erg{\"a}nzen. Im Rahmen dieser Arbeit ist es gelungen, humane Glask{\"o}rper aus der postmortalen Spende zu gewinnen und zu charakterisieren. Somit konnten die l{\"u}ckenhaften Literaturdaten zum humanen Glask{\"o}rper durch ausgew{\"a}hlte physikochemische Eigenschaften (pH Wert, Brechungsindex, Osmolalit{\"a}t, Gesamtproteingehalt, Wassergehalt) erg{\"a}nzt werden. Zudem wurden Untersuchungen zur Glask{\"o}rperverfl{\"u}ssigung durchgef{\"u}hrt und erstmals eine altersbedingt zunehmende Inhomogenit{\"a}t des humanen Glask{\"o}rpers im Gegensatz zum Jungtiermodell (Schwein) gezeigt. Weiterhin wurden die von Loch et al. beschriebenen Prototypen des Glask{\"o}rper- (GK-) Modells und des Eye Movement Systems (EyeMoS) in weiterer Anlehnung an die Situation in vivo modifiziert und ausgew{\"a}hlte Darreichungsformen hinsichtlich ihres Freisetzungs- und Verteilungsverhaltens im simulierten Glask{\"o}rper charakterisiert. In Erg{\"a}nzung zu den Modellen von Loch et. al wurde neben einem standardisierten Injektionsverfahren zudem die K{\"o}rpertemperatur, vielf{\"a}ltige Augenbewegungsmuster und der Zustand nach einer Vitrektomie in den modifizierten In vitro Modellen ber{\"u}cksichtigt. F{\"u}r Langzeituntersuchungen bis {\"u}ber Monate bietet die neuartige und kosteng{\"u}nstige Testapparatur die M{\"o}glichkeit, 6 GK-Modelle gleichzeitig bei simulierten Augenbewegungen zu integrieren. Am Beispiel von intravitrealen Modellimplantaten mit dem klinisch h{\"a}ufig eingesetzten Wirkstoff Dexamethason wurde der Einfluss ausgew{\"a}hlter In vitro-Testmethoden und -Parameter im Hinblick auf die Wirkstofffreisetzung aus Implantaten untersucht. Je nach verwendeter Testapparatur, Testmedium und einer Probenahme- oder Transfermethode wurden erhebliche Unterschiede in den Freisetzungsprofilen von Dexamethason oder Fluorescein-Natrium aus PCL- oder PLGA-Modellimplantaten beobachtet, wodurch die Notwendigkeit zum Verst{\"a}ndnis der zugrundeliegenden und freisetzungsbestimmenden In vivo-Parameter sowie deren Transfer in zuverl{\"a}ssige In vitro-Testsysteme hervorgehoben wurde. Weiterhin wurde gezeigt, dass die simulierte Glask{\"o}rperverfl{\"u}ssigung, wie sie f{\"u}r {\"a}ltere Patienten beschrieben ist, im Vergleich zum homogen aufgebauten Glask{\"o}rper eine schnellere Verteilung der Injektionsl{\"o}sungen im GK-Modell zur Folge hat. Suspensionszubereitungen zeigten anstatt einer homogenen Verteilung im GK-Modell eine ausgepr{\"a}gte Neigung zur Sedimentation, was am Beispiel des klinisch relevanten Triamcinolonacetonids verdeutlicht wurde. Der simulierte Zustand nach einer Vitrektomie mit anschlie{\"s}ender Injektion der wirkstoffhaltigen Suspension resultierte ebenfalls in einer Sedimentation der Triamcinolonacetonid-Partikel, deren potentiell netzhautsch{\"a}digende Effekte in klinischen Langzeitstudien untersucht werden sollte. Zusammenfassend verdeutlichen die Ergebnisse dieser Arbeit kritische In vitro- und In vivo-Parameter, die die Wirkstofffreisetzung und -Verteilung aus intravitrealen Darreichungsformen beeinflussen und die von gro{\"s}er Bedeutung f{\"u}r die Absch{\"a}tzung des pharmakokinetischen Profils einer Arzneiform sein k{\"o}nnen.},
  language  = {de}
}