@phdthesis{Lemmerhirt2015,
  author    = {Christian J. Lemmerhirt},
  title     = {Synthese und Untersuchung von N-modifizierten Derivaten des Analgetikums Flupirtin},
  journal    = {Synthesis and analysis of N-modified derivatives of analgesic flupirtine},
  url       = {https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-002322-3},
  year      = {2015},
  abstract  = {Einleitung: Ausgangspunkt dieser Dissertation war das hepatotoxische Analgetikum Flupirtin, dessen Wirkung auf einer Erh{\"o}hung der {\"O}ffnungswahrscheinlichkeit neuronaler KV7-Kaliumkan{\"a}le beruht. Ein Vergleich mit dem ebenfalls hepatotoxischen Arzneistoff Paracetamol warf die Frage auf, ob sich dessen Toxizit{\"a}ts-Mechanismus, der auf der Bildung des aktiven Metaboliten NAPQI, welcher durch oxidativen Metabolismus entsteht, auf Flupirtin {\"u}bertragen l{\"a}sst. Durch Synthese von Flupirtin-Analoga mit ver{\"a}nderten oxidativen Eigenschaften sollten neue Erkenntnisse bez{\"u}glich der Oxidierbarkeit, Wirksamkeit und Toxizit{\"a}t des Arzneistoffs erhalten werden. Als zus{\"a}tzliche Leitstruktur wurde die mit Flupirtin verwandte, wirksame Verbindung ICA-027243 verwendet. Synthesen: Im Fokus der Derivatisierungen standen die N-Atome von Flupirtin, da diese bei der Oxidation eine entscheidende Rolle spielen. So gelang es vor allem durch gezielte Neusynthese, alle drei N-Atome um den Pyridin-Ring unabh{\"a}ngig voneinander einzeln oder in Kombination zu alkylieren. Ausgangspunkt des hierf{\"u}r ben{\"o}tigten Fluorbenzylamin-Bausteins war der entsprechende Benzaldehyd, welcher durch reduktive Aminierung umgesetzt wurde. Als Pyridin-Baustein wurde 2,6-Dichlorpyridin verwendet, an welchem nach der Nitrierung ein Chloratom durch Ammoniak oder Dimethylamin substituiert werden konnte. Nach der Kondensation beider Bausteine erfolgte die Reduktion der Nitrogruppe mit anschlie{\"s}ender Acylierung zum entsprechenden Flupirtin-Derivat. Die Alkylierung des Carbamat-NH folgte gegebenenfalls als letzter Reaktionsschritt. Weitere Verbindungen wurden auf mehr oder weniger abgewandelten Syntheserouten hergestellt. Dabei wurde Flupirtin teilweise in Richtung ICA-027243 abgewandelt und Desamino-Flupirtin-Derivate hergestellt. Variiert wurde unter anderem die Position des Pyridin-N-Atoms und die Methylenamino-Br{\"u}cke zwischen den aromatischen Ringen wurde teilweise durch eine Amid-Br{\"u}cke ersetzt. Neben weiteren Derivaten wurden auch bizyklische Flupirtin-Derivate durch Pyrolyse von Flupirtin und Retigabin synthetisiert. Testungen: Getestet wurden die synthetisierten Verbindungen auf ihre Oxidierbarkeit mit Cyclovoltammetrie und einer Peroxidase, auf ihre Wirksamkeit mit einem kommerziellen Thallium-Flux-Assay (durchgef{\"u}hrt von der Firma ChanTest, USA) und auf ihre Toxizit{\"a}t mit einer M{\"a}useleber-Zelllinie (TAMH) in einem MTT-Assay. Im Rahmen einer Masterarbeit in Kooperation mit der Firma Hoffmann-La Roche in Basel sind einige Derivate weitergehend in vitro auf ihre Toxizit{\"a}t untersucht worden. Das zentrale Ergebnis der Testungen war, dass es eine Korrelation zwischen der Oxidierbarkeit der Verbindungen und ihrer F{\"a}higkeit, eine bestimmte {\"O}ffnungswahrscheinlichkeit der KV7-Kaliumkan{\"a}le zu erh{\"o}hen (Thallium-Flux-Assay), zu geben schien. Hingegen konnte kein entsprechender Zusammenhang zwischen Wirksamkeit der getesteten Verbindungen und ihrer Toxizit{\"a}t im MTT-Assay festgestellt werden.},
  language  = {de}
}