@phdthesis{Guenther2015,
  author    = {Julia Martha Margarete G{\"u}nther},
  title     = {Inhibition des Epidermal Growth Factor Rezeptors in pr{\"a}neoplastischen Leberherden nach intraportaler Ovargewebstransplantation bei ovarektomierten Ratten},
  journal    = {Inhibition of the EGFR in pre-neoplastic liver foci after intrahepatic transplantation of ovarian fragments in ovariectomized rats},
  url       = {https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-002260-7},
  year      = {2015},
  abstract  = {Bei dem hier durchgef{\"u}hrten tierexperimentellen Hepatokarzinogenese-Modell, bei welchem pr{\"a}neoplastische hepatozellul{\"a}re Ver{\"a}nderungen durch ein lokales {\"U}berangebot endogener {\"O}strogene entstehen, wurden Ratten ovarektomiert und mechanisch zerkleinerte Ovarfragmente portal-embolisch in die rechte Leberh{\"a}lfte transplantiert. Die lokale Hormonproduktion f{\"u}hrt in Abh{\"a}ngigkeit von der Dauer zu hepatozellul{\"a}ren Pr{\"a}neoplasien in der unmittelbaren Transplantatumgebung. Zu dieser Entwicklung f{\"u}hrt eine {\"U}berexpression von TGF-alpha, welche wiederum den EGFR stimuliert. Dessen Folge ist eine Proliferationsaktivierung der Hepatozyten. Eine selektive Blockierung des EGFR w{\"a}re ein m{\"o}glicher Therapieansatz. Um zu untersuchen, welche Effekte diese Blockade auf die Progression im hormonellen Modell der Ratte zeigt, erfolgte die orale Applikation des intrazellul{\"a}ren Tyrosinkinaseinhibitors Gefitinib {\"u}ber 2 Wochen (20 mg/kg K{\"o}rpergewicht) bzw. 3 Monate (10 mg/kg K{\"o}rpergewicht) vor dem T{\"o}ten der Tiere, welche 3 bzw. 12 Monate lebten, jeweils bei transplantierten und nicht transplantierten Tieren. Gefitinib blockiert die intrazellul{\"a}re Tyrosinkinase des EGFR, f{\"u}hrt somit zu einer Unterbrechung der Signalkaskade der {\"u}ber TGF-alpha vermittelten Proliferationsaktivierung und induziert Apoptose sowie Zellzyklusarrest. Es sollte untersucht werden, inwieweit sich die Proliferationsrate in ver{\"a}nderten Arealen sowie die EGFR- und TGF-alpha-Expression durch die Gefitinibgabe beeinflussen l{\"a}sst. Die Proliferationsaktivit{\"a}t der Herde und des extrafokalen Lebergewebes wurden mittels des BrdU-Labeling-Index nach intravitaler BrdU-Applikation und die Expressionsmuster von EGFR und TGF-alpha immunhistochemisch ermittelt. In allen Hauptgruppen entwickelten sich nach Transplantation Areale von pr{\"a}neoplastischen Hepatozytengruppen. Im Kurzzeit- wie auch im Langzeitexperiment lie{\"s} sich nach intraportaler Ovarfragmenttransplantation durch 2-w{\"o}chige h{\"o}her-dosierte Gefitinibgabe eine Reduktion der Proliferationsaktivit{\"a}t in den pr{\"a}neoplastischen Herden erreichen (HG 1, 3 Monate ohne Gefitinib 29,79 \% vs. HG 2, 3 Monate mit 2-w{\"o}chiger Gefitinibgabe 12,67 \%; p= 0,001; HG 3, 12 Monate ohne Gefitinib 16,52 \% vs. HG 4, 12 Monate mit 2-w{\"o}chiger Gefitinibgabe 8,73 \%; p= 0,02). Die l{\"a}ngere niedriger-dosierte Gefitinibgabe {\"u}ber 3 Monate f{\"u}hrte im Langzeitexperiment nicht zu einer Reduktion der Proliferationsaktivit{\"a}t in den Herden (HG 1 16,52 \% vs. HG 5, 12 Monate, 3 Monate niedrig-dosiert Gefitinib 13,55 \%; p= 0,43). Ebenso zeigte sich keine Reduktion im Vergleich zu den k{\"u}rzer h{\"o}her-dosiert behandelten Tieren (HG 4 8,73 \% vs. HG 5 13,55 \%; p= 0,15). Die Auspr{\"a}gung von EGFR und TGF-alpha war in den unbehandelten Gruppen h{\"o}her und nahm mit Zunahme der Dauer der Gefitinibgabe ab, d.h. im Langzeitexperiment nach intraportaler Ovarfragmenttransplantation zeigte sich die h{\"o}chste Auspr{\"a}gung beider Proteine bei den unbehandelten Tieren, w{\"a}hrend die niedrigste bei den {\"u}ber 3 Monate behandelten zu verzeichnen war. Gefitinib kann also in fr{\"u}hen Stadien der Hepatokarzinogenese die Progression auf Ebene der pr{\"a}neoplastischen Herde hemmen. Dabei spielt der Signalweg des EGFR und seines Liganden TGF-alpha eine wichtige Rolle.},
  language  = {de}
}