@phdthesis{Buck2009,
  author    = {Anna Victoria Buck},
  title     = {Untersuchungen zur Expression von ABC-Transportern im Rahmen zweier Sepsismodelle der Maus},
  journal    = {Investigations of the expression of ABC-transporters in two different samples of sepsis-models in mice},
  url       = {https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-000570-6},
  year      = {2009},
  abstract  = {Sepsis ist ein Krankheitsbild mit ausgepr{\"a}gter klinischer Relevanz, das im klinischen Alltag immer wieder gro{\"s}e Probleme aufwirft. Zum einen sind die zugrunde liegenden pathophysiologischen Vorg{\"a}nge im Wesentlichen unverstanden und zum anderen sind gro{\"s}e interindividuelle Unterschiede im Erfolg verschiedener Therapieans{\"a}tze zu beobachten. Die Funktion und Relevanz von Arzneimitteltransportern ist letztlich unklar und unter Umst{\"a}nden stellen sie Einflussgr{\"o}{\"s}en dar, die sich auf Therapie und Prognose einzelner Patienten auswirken k{\"o}nnen. Des Weiteren muss aufgrund der Vielzahl der parallel verwendeten Wirkstoffe von einem gro{\"s}en Interaktionspotential der verwendeten Substanzen ausgegangen werden. Im Rahmen der vorgelegten Dissertation wurde die Frage eruiert, ob eine systemische Entz{\"u}ndungsreaktion die Expression dieser Transportproteine beeinflusst. Daf{\"u}r standen Proben zweier unterschiedlicher Sepsismodelle zur Verf{\"u}gung, die mittels quantitativer PCR und Immunfluoreszenz auf die Expression der pharmakologisch wichtigen ABC-Transporter P-gp, mrp2, BCRP1 und mrp5 in verschiedenen Organen hin untersucht wurden. Bis auf das mrp2, das nur in Darm, Niere und Leber detektiert werden konnte, konnten alle untersuchten Transporter in den betrachteten Organen auf mRNA-Ebene nachgewiesen werden. Diese Befunde wurden teilweise mittels Immunfluoreszenz-Untersuchungen best{\"a}tigt. So konnte beispielsweise die kanalikul{\"a}re Lokalisation des mrp2 best{\"a}tigt und MRP5, wie schon f{\"u}r das humane Herz beschrieben, in den Kardiomyozyten und Endothelzellen lokalisiert werden. Der Vergleich der Sepsismodelle und der nativen Proben zeigt ein uneinheitliches Bild: Hier wurden in den meisten F{\"a}llen erh{\"o}hte Expressionsspiegel f{\"u}r die CASP-Sepsis beobachtet, wohingegen es beim LPS-Modell vorrangig zu einer Abnahme kam. Lediglich mrp2, das in beiden Modellen vermindert exprimiert war, bildete hier eine Ausnahme. Diese sehr differierenden Ergebnisse sind dabei sehr wahrscheinlich im Versuchdesign begr{\"u}ndet. Aufgrund der unterschiedlichen Applikationsverfahren ist beispielsweise mit verschiedenen Anwartzeiten und einem differierenden Zytokinprofil zu rechnen, wodurch die voneinander abweichenden Effekte hinsichtlich der Transporterexpression zu erkl{\"a}ren w{\"a}ren. Betrachtet man die Ergebnisse im Einzelnen, so zeigt sich f{\"u}r P-gp nur im CASP-Sepsismodell eine signifikante Expressions{\"a}nderung. Die hier beobachtete gesteigerte Transporterexpression k{\"o}nnte durch eine Verminderung der lokalen und systemischen Verf{\"u}gbarkeit von P-gp Substraten auch funktionelle Bedeutung haben. Die ebenfalls gemessene BCRP1-Expression unterlag insgesamt erheblichen Schwankungen, so dass hier keine eindeutigen Ergebnisse erzielt werden konnten. F{\"u}r BCRP1 konnte lediglich im Gehirn w{\"a}hrend beiden Sepsisanordnungen eine deutlich erh{\"o}hte Expression festgestellt werden. Vor dem Hintergrund einer m{\"o}glichen cerebralen Hypoxie im Rahmen der Sepsis, k{\"o}nnte die Zunahme als kompensatorischer Schutzmechanismus vor Akkumulation von BCRP1-Substraten, wie beispielsweise Porphyrinen, interpretiert werden. Die cGMP/cAMP-Effluxpumpe mrp5 zeigt schlie{\"s}lich in allen Organen der CASP-Gruppe ebenfalls eine Expressionszunahme, w{\"a}hrend es im LPS-Modell in Darm, Niere und Milz zu einer Expressionsabnahme kommt. Es wird diskutiert, ob der Transporter an der Regulation der intrazellul{\"a}ren Konzentration der second messengers cAMP und cGMP beteiligt ist, was im Hinblick auf eine sepsisbedingte Vasodilatation und myokardiale Depression, die beide u.a. {\"u}ber den NO-cGMP-Signaltransduktionsweg reguliert werden, von Interesse w{\"a}re. Im Rahmen der Experimente kam es in den Herzproben bei LPS- bzw. CASP-Sepsis zu einem gleich bleibenden Verhalten bzw. zu einer Zunahme des Transportervorkommens, so dass letztlich keine sichere Korrelation zwischen den pathophysiologischen Ver{\"a}nderungen im Rahmen einer Sepsis und der Funktion von mrp5 gestellt werden kann. Zusammenfassend kann man eine Beeinflussung der Transporter durch ein septisches Geschehen ausmachen, wobei die klinische Relevanz und Funktion der Transporter durch weitere Analysen zu kl{\"a}ren bleibt.},
  language  = {de}
}