@phdthesis{Peters2011,
  author    = {Jette Peters},
  title     = {Zur Bedeutung von Arzneistofftransportern f{\"u}r die Therapie pulmonaler Infektionen mit Makrolidantibiotika und Rifampicin bei Fohlen},
  journal    = {About the relevance of drug transporters for therapy of infectious pulmonary diseases with macrolides and rifampicin in foals},
  url       = {https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-001148-6},
  year      = {2011},
  abstract  = {Der klinische Erfolg einer Arzneimitteltherapie wird ma{\"s}geblich durch pharmakokinetische Eigenschaften eines Arzneistoffes bestimmt. Dieser ist unter anderem vom Transport und der Verteilung des Arzneistoffes in die Zielkompartimente abh{\"a}ngig. W{\"a}hrend der Einfluss intestinal exprimierter Transportproteine auf die Absorption eines Arzneistoffes nach oraler Gabe bereits umfassend untersucht wurde, ist die Beteiligung dieser Proteine bei der Verteilung von Xenobiotika in die jeweiligen Wirkkompartimente ist bisher weniger umfassend untersucht. Ein Beispiel ist die pulmonale Penetration eines oral verabreichten Arzneistoffes. Es gibt erste Hinweise, die auf eine Beteiligung von Transportproteinen an der Akkumulation von beispielsweise Makrolidantibiotika in der Lunge schlie{\"s}en lassen. Ziel dieser Arbeit war, die Expression von f{\"u}r den Arzneimitteltransport wichtigen Proteinen in unterschiedlichen Kompartimenten der Lunge und gleichzeitig den Einfluss dieser auf die Verteilung von Arzneistoffen in die pulmonale Epithelialfl{\"u}ssigkeit und die bronchoalveol{\"a}ren Lavagezellen zu untersuchen. Die klinisch indizierte Kombinationstherapie eines Makrolides mit Rifampicin zur Eradikation von Rhodococcus equi in Fohlen bietet eine geeignete Grundlage daf{\"u}r. Zur Auswertung pharmakokinetischer Untersuchungen entwickelten und validierten wir eine Fl{\"u}ssigchromatographie-Tandemmassenspektrometrie (LC-MS/MS)-Methode. Diese erm{\"o}glichte die Quantifizierung von Clarithromycin, 14-Hydroxyclarithromycin, Rifampicin und dessen Hauptmetaboliten 25-O-Desacetylrifampicin sowohl in den Proben der tierexperimentellen Studien als auch in den Zelllysaten der in vitro-Untersuchungen. In zwei Interaktionsstudien an gesunden Fohlen sollte der Einfluss einer chronischen Komedikation von Rifampicin, einem Induktor der Genexpression von ABC-Transportern, auf die Verteilung der Makrolide Tulathromycin bzw. Clarithromycin in die pulmonalen Kompartimente untersucht werden. Hierbei stellten wir nach Rifampicingabe eine deutliche Abnahme der Akkumulation beider Makrolide in den pulmonalen Kompartimenten fest. Die mittels TaqMan®-Methoden durchgef{\"u}hrten Genexpressionsuntersuchungen ergaben den unerwarteten Befund einer fehlenden Induktion der mRNA von ABCB1 und ABCC2 durch Rifampicin. F{\"u}r Clarithromycin ist bekannt, dass es ein Substrat von ABCB1 und ABCC2 ist. In in vitro-Transportstudien an {\"u}berexprimierenden Zellmodellen sowie Vesikeln transfizierter Zellen zeigten wir, dass Tulathromycin keine Affinit{\"a}t zu den genannten Transportproteinen besitzt. Somit konnten die pulmonalen Ausw{\"a}rtstransporter nicht urs{\"a}chlich sein f{\"u}r den Verlust an Makrolidkonzentration an ihrem Wirkort. Gleichzeitig sank die orale Bioverf{\"u}gbarkeit von Clarithromycin signifikant um mehr als 90\% wohingegen die Bioverf{\"u}gbarkeit von Tulathromycin nur um 25\% sank. Dieser drastische Verlust an Bioverf{\"u}gbarkeit von Clarithromycin konnte weder allein mit einem gesteigerten intestinalen Efflux noch durch den gesteigerten hepatischen Metabolismus des CYP3A4-Substrates erkl{\"a}rt werden. Diese Ergebnisse weisen auf eine Beteiligung anderer intestinaler Aufnahmemechanismen hin. Die anschlie{\"s}end durchgef{\"u}hrte Studie zur Untersuchung der akuten Interaktion von Clarithromycin und Rifampicin erbrachte {\"a}hnliche Ergebnisse bezogen auf die pulmonalen Kompartimente. Die orale Absorption war jedoch um „nur“ 70\% reduziert. Den Unterschied von etwa 20\% in der Ver{\"a}nderung der oralen Absorption von Clarithromycin verglichen zur chronischen Therapie konnten wir mit der nach akuter Komedikation ausbleibenden Induktion von ABCB1, ABCC2 und dem Biotransformationsenzym CYP3A4 begr{\"u}nden. Auffallend waren die verdoppelten Verh{\"a}ltnisse der Konzentration von Clarithromycin in der Epithelialfl{\"u}ssigkeit verglichen zum Plasma sowohl nach chronischer als auch nach akuter Komedikation. Die weiteren Transportuntersuchungen an transfizierten Zellen zeigten einen inhibitorischen Einfluss von Clarithromycin auf alle Vertreter der organic anion transporting polypeptide (OATP-) Familie (OATP1B > OATP1B1 > OATP1A2 > OATP2B1). In den direkten Akkumulationsversuchen stellte sich Clarithromycin jedoch nicht als Substrat der genannten Transportproteine dar. Wir konnten somit verdeutlichen, dass die klinisch indizierte Kombinationstherapie aus Makroliden und Rifampicin zur Elimination des pathogenen R. equi mit einer drastischen Absorptionsminderung von Clarithromycin verbunden ist und die Akkumulation im pulmonalen Zielkompartiment deutlich beeintr{\"a}chtigt ist. Dennoch werden in der pulmonalen Epithelialfl{\"u}ssigkeit und den bronchoalveol{\"a}ren Lavagezellen therapeutisch ausreichend hohe Konzentrationen erreicht. Wir konnten im Vergleich der akuten und der chronischen Interaktion der Antibiotika die Beteiligung von intestinalen Transportmechanismen, die durch Rifampicin modulierbar sind, nachweisen. Die detaillierte Aufkl{\"a}rung der beteiligten Transportproteine bietet Ansatzpunkte f{\"u}r zuk{\"u}nftige Forschungsarbeiten.},
  language  = {de}
}