TY  - THES
U1  - Dissertation / Habilitation
A1  - Speerforck, Sven
T1  - Parameter der Tumorprogression von humanen Pankreaskarzinomzellen unter Katecholaminexposition in vitro und therapierbare Effekte von chronischem Stress auf murine Pankreaskarzinome in vivo
N2  - Das Pankreaskarzinom ist die zehnthäufigste (Männer) bzw. neunthäufigste (Frauen) Tumorerkrankung in Deutschland. Aufgrund der häufig fatalen Prognose ist es gleichzeitig die vierthäufigste Krebstodesursache in Deutschland. 5 Jahre nach Diagnosestellung sind im Mittel nur noch weniger als 8 % der Betroffenen am Leben. Bei regelhaft fehlenden Frühsymptomen erfolgt die Diagnosestellung häufig in bereits fortgeschrittenen Tumorstadien mit stark begrenzten therapeutischen Möglichkeiten. Da vielfältige Wechselwirkungen von chronischem Stress und beschleunigter Tumorprogression bekannt sind, könnte Stress die äußerst limitierte Prognose des Pankreaskarzinoms noch zusätzlich verschlechtern. Hierzu untersuchte die vorliegende Arbeit den Einfluss von Katecholaminen auf progressionsfördernde Veränderungen der Tumorzellbiologie von Pankreaskarzinomzelllinien in vitro. Untersucht wurden die Expression von MMP-2/-9, das Migrations- und Invasionsverhalten der Tumorzellen sowie die Auswirkungen von Katecholaminen auf das Proliferationsverhalten. Um eine mögliche Relevanz dieser Befunde in vivo zu überprüfen wurde die Tumorprogression unter chronischer Stressexposition in einem syngenen, orthotopen und immunkompetenten Tumormodell an C57BL/6N Mäusen mittels Überlebensanalysen und magnetresonanztomografischer Bildgebung untersucht. Schließlich wurde mit Propranolol in vitro und in vivo eine mögliche therapeutische Option evaluiert. Es ergaben sich vielfältige Hinweise für eine durch Stress erleichterte Tumorprogression des Pankreaskarzinoms in vivo und in vitro. Katecholamine stimulieren die Gelatinase-Aktivität, Migration, Invasion und Proliferation humaner Pankreaskarzinomzellen. Chronischer Stress führt in einem immunkompetenten Mausmodell zu erhöhter Tumorlast und verschlechterter Überlebensprognose. Diese Effekte sind zumindest partiell durch eine β-Rezeptorblockade mit Propranolol reversibel. Die vorliegende Untersuchung beschreibt fatale Auswirkungen von chronischem Stress auf die Tumorprogression. Auf Hinweise zu primär- und tertiärpräventiven Effekten von Betablockern bei malignen Grunderkrankungen des Menschen könnten bald adjuvante perioperative Studien mit einer Propranololgabe nach Tumorresektion folgen.
N2  - Pancreatic cancer is the 10th (men) and the 9th (women) most common cancer in Germany. Because of its generally poor prognosis it’s the 4th most common cause of cancer mortality. 5 years after the diagnosis is made, less than 8 % of patients are still alive. While early symptoms are missing, patients are often diagnosed in an advanced stage of disease with strongly limited therapeutic options. Since pleiotropic interrelations of chronic stress and an accelerated tumour progression are known, chronic stress possibly might additionally worse the already poor prognosis of pancreatic cancer. To elucidate these interrelations this study investigated effects of catecholamine-stimulation on human pancreatic cancer cells in vitro. Parameters included the expression and the activity of MMP-2/-9, migration, invasion and proliferation of cancer cells. Tumour progression was investigated in vivo using an orthotopic syngeneic murine model of pancreatic cancer in C57/BL/6N mice. Murine tumour progression was investigated using MRI scans and survival analysis. Finally, with the beta-blocker propranolol a potentially therapeutic drug was evaluated in vitro and in vivo. Catecholamines stimulated a higher activity of MMP-2/MMP-9 as well as migration, invasion and proliferation of human pancreatic cancer cells in vitro. In vivo chronic stress increased murine tumour growth and reduced survival. In vivo and in vitro effects were largely reversible by the administration of propranolol. The results of this study showed deleterious effects of chronic stress on the progression of experimental pancreatic cancer. Since current evidence is pointing to beneficial effects of beta-blockers in primary and tertiary prevention, adjuvant perioperative studies using propranolol after cancer surgery might follow.
KW  - Bauchspeicheldrüsenkrebs
KW  - Catecholamine
KW  - Adrenergisches System
KW  - Sympathikus
KW  - Tumor
KW  - Krebs <Medizin>
KW  - Beta-Blocker
KW  - pancreatic cancer
KW  - mouse model
KW  - cancer therapy
KW  - beta-blocker
Y2  - 2016
U6  - https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-002590-3
UN  - https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-002590-3
ER  -