@phdthesis{Spiegler2016,
  author    = {Stefanie Spiegler},
  title     = {Identifizierung und Charakterisierung eines neuen Kandidatengens f{\"u}r kavern{\"o}se Gef{\"a}{\"s}malformationen des zentralen Nervensystems},
  journal    = {Identification and Characterization of a New Candidate Gene for Cavernous Vascular Malformations of the Central Nervous System},
  url       = {https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-002575-6},
  year      = {2016},
  abstract  = {Zerebrale kavern{\"o}se Malformationen sind Gef{\"a}{\"s}fehlbildungen des menschlichen zentralen Nervensystems, die mit einer Pr{\"a}valenz von etwa 1:650 in der Bev{\"o}lkerung auftreten und zu rezidivierenden Kopfschmerzen, Krampfanf{\"a}llen und Gehirnblutungen f{\"u}hren k{\"o}nnen. Diese L{\"a}sionen treten sowohl sporadisch als auch als Konsequenz von erblichen Mutationen (famili{\"a}re Kavernomatose) mit unvollst{\"a}ndiger Penetranz und variabler Expressivit{\"a}t auf. Kausale Mutationen sind f{\"u}r die Gene CCM1 ( KRIT1), CCM2 (Malcavernin) und CCM3 (PDCD10) beschrieben. Die vorliegende Dissertationsarbeit mit dem Titel „Identifizierung und Charakterisierung eines neuen Kandidatengens f{\"u}r kavern{\"o}se Gef{\"a}{\"s}malformationen des zentralen Nervensystems“ hatte die Suche neuer CCM-assoziierter Gene und deren Beschreibung zur Aufgabe. Als Ausgangspunkt dienten f{\"u}nf Indexpatienten aus der Kohorte Stahl et al. 2008, bei denen keine urs{\"a}chliche Mutation in den bekannten CCM-Genen identifiziert werden konnte. Die Exomsequenzierung mittels SOLiD™ 5500XL ergab f{\"u}r die vier isolierten und den famili{\"a}ren Fall mehr als 210.000 Varianten. Nach Filterung und Priorisierung dieser Ver{\"a}nderungen wurden acht Kandidatengene definiert, von denen f{\"u}nf mittels klassischer Sanger-Sequenzierung validiert werden konnten. Das vielversprechendste Kandidatengen, FAM222B (C17orf63), in dem 2012 keine Loss-of-function Mutationen bekannt waren und das f{\"u}r ein Protein unbekannter Struktur und Funktion kodiert, wurde f{\"u}r die weitere Charakterisierung ausgew{\"a}hlt. Zun{\"a}chst konnten durch einen Yeast Two-Hybrid Screen Interaktionspartner identifiziert werden, die sich in die bekannten CCM-Signalwege integrieren lie{\"s}en. Funktionelle Studien mittels Morpholino- und TALEN-Technik im Zebrafischmodell und mit humanen Nabelschnurvenenendothelzellen zeigten jedoch keinen signifikanten Effekt von FAM222B auf die Angiogenese. Auch eine detaillierte Bewertung der Informationen, die erst Ende 2014 in der ExAC-Datenbank ver{\"o}ffentlicht wurden, spricht in Zusammenschau mit den experimentellen Daten eher dagegen, FAM222B als neues Kandidatengen f{\"u}r die Entstehung von CCMs einzustufen. Parallel zu den funktionellen Studien wurde die Kohorte von Stahl et al. 2008 kontinuierlich erweitert. Bei den molekulargenetischen Analysen fanden sich mehr kausale Mutationen im CCM3-Gen als bisher angenommen. Ferner konnte gezeigt werden, dass rund ein Drittel der Probanden vor Erreichen des Erwachsenenalters und ein F{\"u}nftel der Mutationstr{\"a}ger bereits vor dem 10. Lebensjahr erkranken.},
  language  = {de}
}