@phdthesis{Sagrauske2007, author = {Antje Sagrauske}, title = {Die Suppression von PKC(eta) oder Bcl-xL, nicht aber Bcl-2, verst{\"a}rkt die zytotoxische Wirkung von TRAIL in PC3-Prostatakarzinomzellen}, journal = {Down-regulation of PKC(eta) or Bcl-xL, but not Bcl-2, potentiates the cytotoxic effects of TRAIL in PC3 prostate cancer cells}, url = {https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-000411-0}, year = {2007}, abstract = {Das Prostatakarzinom ist in den westlichen L{\"a}ndern der h{\"a}ufigste Krebs des Mannes und verantwortlich f{\"u}r einen betr{\"a}chtlichen Teil der von Krebs verursachten Todesf{\"a}lle. Es ist in fortgeschrittenen Stadien einer Zytostatikatherapie nur schwer zug{\"a}nglich, neue Therapieans{\"a}tze sind deshalb notwendig. In dieser Hinsicht ist „tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand“ (TRAIL) ein aussichtsreicher Kandidat, da er selektiv toxisch auf Tumorzellen wirkt. Allerdings entfaltet TRAIL allein in vielen Tumorzellen keine ausreichende Wirkung. Die Beeinflussung intrazellul{\"a}rer Resistenzfaktoren zur Sensibilisierung der Tumorzellen ist hier ein vielversprechender Ansatzpunkt. In der vorliegenden Arbeit wird gezeigt, dass die spezifische Herabregulation der Proteinkinase C(eta); in PC3-Prostatakarzinomzellen durch chim{\"a}re Zweitgenerations-Antisense-Oligonukleotide die zytotoxischen Effekte von TRAIL signifikant verst{\"a}rkt. Nach „Knock-down“ der PKC(eta); zeigt sich ein deutlicher Anstieg der TRAIL-induzierten Apoptose-typischen Ver{\"a}nderungen, wie Caspase 3-Aktivierung und nukleosomale DNA-Fragmentierung. Au{\"s}erdem kommt es zur Verst{\"a}rkung der TRAIL-induzierten St{\"o}rung des mitochondrialen Membranpotentials und einer erh{\"o}hten Cytochrom c-Freisetzung, was daf{\"u}r spricht, dass die PKC(eta); innerhalb des Apoptosesignalweges oberhalb der Mitochondrien wirksam ist. Die PKC(eta); kann in Bezug auf TRAIL somit als ein bedeutender Resistenzfaktor in Prostatakarzinomzellen angesehen werden und ist damit ein vielversprechender Angriffspunkt zur Verst{\"a}rkung der antineoplastischen Effekte von TRAIL. Im weiteren werden in dieser Arbeit mit Bcl-2 und Bcl-xL zwei bekannte antiapoptotische Proteine mit der Fragestellung untersucht, ob sie als Resistenzfaktoren in der TRAIL-induzierten Apoptose von PC3-Prostatakarzinomzellen eine wichtige Funktion besitzen. Gegen die Erwartungen hat der „Knock-down“ von Bcl-2 jedoch keinerlei Auswirkungen auf den TRAIL-induzierten Zelltod. Anders Bcl-xL: dessen Herabregulation f{\"u}hrt zu einer signifikanten Verst{\"a}rkung der St{\"o}rung der Mitochondrienfunktion, der Caspase 9- und 3-Aktivit{\"a}ten und des apoptotischen Zelltodes nach TRAIL-Behandlung. Die beiden Proteine scheinen in Prostatakarzinomzellen also unterschiedliche Funktionen in Bezug auf den TRAIL-aktivierten Apoptoseweg zu haben, wobei Bcl-xL als vielversprechendes Zielmolek{\"u}l zur Potenzierung der zytotoxischen Effekte von TRAIL genannt werden kann. Zusammengenommen legen diese Befunde nahe, dass PKC(eta); und Bcl-xL erfolgversprechende Zielmolek{\"u}le zur Verbesserung der Therapie des Prostatakarzinoms, vor allem im Hinblick auf eine m{\"o}gliche therapeutische Anwendung von TRAIL, darstellen.}, language = {de} }