@phdthesis{Grossebrummel2014, author = {Hannah Gro{\"s}ebrummel}, title = {Charakterisierung der molekularen Wirkung des Cytochrom P450 17A1-Inhibitors Abirateron in Prostatakarzinom-Zellen}, journal = {Characterization of the molecular mechanism of the cytochrom P450 17A1-inhibitor abiraterone in prostate cancer cells}, url = {https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-002036-2}, year = {2014}, abstract = {Abirateron ist ein selektiver CYP17A1-Inhibitor und hemmt die Synthese von Steroiden wie Testosteron und Dihydrotestosteron. Molekulare Analysen an unserem PCa Zellkultur-Modell zeigten, dass Abirateron eine Hemmung der Androgen-Rezeptor(AR)-Aktivit{\"a}t bewirkte, die sowohl durch eine unterdr{\"u}ckte Expression des AR selbst als auch durch die Suppression AR-assoziierter Hitzeschock-Proteine (HSP) vermittelt wurde. Von besonderer Bedeutung waren die Analysen der AR-negativen Zelllinie PC-3 deren Proliferation unerwartet ebenso durch Abirateron gehemmt wurde. Diese Beobachtung lie{\"s} weitere, AR-unabh{\"a}ngige Wirkmechanismen von Abirateron vermuten. So konnte gezeigt werden, dass Abirateron die Expression von Survivin unterdr{\"u}ckt, m{\"o}glicherweise durch die Hemmung des Survivin-Bindungspartners HSP90, was eine AR-unabh{\"a}ngige Reduktion der Zellzahl zur Folge h{\"a}tte. Ein weiterer durch Abirateron regulierter Faktor ist die microRNA miR-1. Diese als Tumorsuppressor charakterisierte miR wurde in Gegenwart von Abirateron induziert und kann unabh{\"a}ngig von der Steroid-Synthese-Hemmung das Wachstum der PCa-Zellen reduzieren. Die Analyse apoptotischer Mechanismen zeigte zudem die Induktion der pro-apoptotischen Faktoren p53, HSP60 und p21, was ebenfalls auf eine antiproliferative Abirateron-Wirkung unabh{\"a}ngig von AR-Signalwegen hinweist. In der Gesamtheit zeigen die Ergebnisse dieser Arbeit, dass Abirateron nicht nur ein Inhibitor der Androgensynthese ist, sondern auch auf davon unabh{\"a}ngige Signal- und Effektorkaskaden wirken kann, welche zu einer Reduktion des Zellwachstums f{\"u}hren. Abirateron ist ein {\"a}u{\"s}erst wirksames Mittel zur Therapie des CRPC. Diese Effektivit{\"a}t liegt m{\"o}glicherweise in den vielf{\"a}ltigen Wirkmechanismen begr{\"u}ndet und k{\"o}nnte die Applikation von Abirateron auch in fr{\"u}hen PCa-Stadien sinnvoll erscheinen lassen.}, language = {de} }