@phdthesis{Fiss2023,
  author    = {Friederike Fi{\"s}},
  title     = {PARP-Hemmung sensibilisiert humane endometriale Karzinomzellen f{\"u}r Chemotherapie-induzierte Apoptose},
  journal    = {PARP Inhibition Sensitizes Human Endometrial Carcinoma Cells For Chemotherapy Induced Apoptosis},
  url       = {https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-opus-82560},
  pages     = {90},
  year      = {2023},
  abstract  = {PARP (Poly [ADP-ribose] polymerase)-Inhibitoren sind bereits f{\"u}r die Therapie des Ovarialkarzinoms zugelassen und f{\"u}r andere Tumorentit{\"a}ten in Phase II- und III-Studien. Sie erlangen beim Endometriumkarzinom zunehmend an Bedeutung. Hierbei spielte bisher die Therapie mit Taxol und Platin-haltigen Substanzen die alleinige Rolle. W{\"a}hrend Taxol den Abbau der Mikrotubuli verhindert, bewirkt Carboplatin Doppelstrangbr{\"u}che. Die BRCA1- oder BRCA2-Mutation, die typischerweise beim Mamma- und Ovarialkarzinom auftritt, ist beispielgebend f{\"u}r weitere medikament{\"o}se Angriffspunkte, die basierend auf der Hypothese von synthetischer Letalit{\"a}t, in Kombination mit Chemotherapie das Tumorwachstum bek{\"a}mpfen k{\"o}nnen. Unter der Vermutung, dass die Mutation von PTEN beim Endometriumkarzinom hierf{\"u}r eine wichtige Rolle spielt, wurden in dieser Arbeit unter Ber{\"u}cksichtigung der Proliferations- und Apoptoseraten die f{\"u}nf unterschiedlich differen-zierten Endometriumkarzinomzelllinien AN3-CA, ECC-1, HEC-1A, KLE und RL95-2 untersucht. Sie wurden dosis- und zeitabh{\"a}ngig mit Paclitaxel bzw. Carboplatin und dem PARP-Inhibitor PJ34 inkubiert. Mittels Durchflusszytometrie und eines Vitalit{\"a}tsassays wurden Apoptoserate, Zellzyklusverteilung und Proliferation der Zellen bestimmt. Mittels Western Blot wurde die Existenz von PARP in allen 5 Zelllinien nachgewiesen, mit einem PARP-Aktivit{\"a}tsassay die Enzymaktivit{\"a}t gezeigt, bzw. die Wirkung von PJ34 dargestellt. Im Vitalit{\"a}tsassay zeigte sich unter der Behandlung von PJ34 und Paclitaxel eine deutliche Verminderung der Vitalit{\"a}t bei den Zelllinien AN3-CA, ECC-1, HEC-1A. Mittels Durchflusszytometrie lie{\"s} sich teilweise ein Anstieg der Apoptoserate zeigen. Die Kombi-nation von Carboplatin und PJ34 zeigte indifferente Effekte. In Vorbereitung wurden durch Dosistitrationen subtoxische Dosen f{\"u}r die Chemotherapeutika ermittelt, die im Zellkultur-versuch zusammen mit PJ34 eingesetzt wurden. Es konnten wesentlich geringere Dosen Taxol zusammen mit PJ34 eine {\"a}hnliche Wirkung erzielen wie die entsprechend toxische Monotherapie. Die klassische dosisabh{\"a}ngige apoptotische Wirkung der Chemotherapie, vor allem die des Taxols, kann somit mittels PARP-Inhibition unterst{\"u}tzt werden. Die angeregte apoptotische Wirkung k{\"o}nnte durch die Hemmung von PARP, welches eine Schl{\"u}sselrolle bei der Einleitung der Apoptose hat, unterst{\"u}tzt werden. Defekte in DNA-Reparatur-mechanismen der Tumorzellen wirken synergistisch mit der Hemmung von PARP als Schl{\"u}sselenzym zur Reparatur von Einzelstrangbr{\"u}chen, wobei eine PTEN-Mutation hier nicht eindeutig als urs{\"a}chlicher Defekt ermittelt werden konnte. Es zeigen sich allerdings weitere klinische Ansatzpunkte der Behandlung mit PARP-Inhibitoren bei der Therapie des Endometriumkarzioms.},
  language  = {de}
}