@phdthesis{Kauschke2013,
  author    = {Ren{\´e} Kauschke},
  title     = {Bedeutung des Transportproteins Mrp2 (ABCC2) f{\"u}r Ver{\"a}nderungen der renalen H{\"a}modynamik bei der Cyclosporin A-induzierten Transplantatnephrotoxizit{\"a}t},
  journal    = {Importance of the transport protein Mrp2 (ABCC2) for changes in renal hemodynamics in cyclosporine A induced graft nephrotoxicity},
  url       = {https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-001573-3},
  year      = {2013},
  abstract  = {Das in der Transplantationsmedizin h{\"a}ufig verwendete Immunsuppressivum Cyclosporin A (CsA) hemmt wichtige Transportproteine in der Niere, induziert oxidativen Stress und tr{\"a}gt zur Entwicklung einer Dysfunktion des Gef{\"a}{\"s}systems bei. Neben der durch CsA vermittelten arteriellen Hypertonie sind die akute und die chronische Nephrotoxizit{\"a}t weitere Folgen des Medikamenteneinsatzes. Die akute CsA-Nephropathie ist reversibel und geht mit h{\"a}modynamischen Ver{\"a}nderungen einher, die in einer Reduktion des renalen Blutflusses, einer Erh{\"o}hung des renalen Gef{\"a}{\"s}widerstandes und einer Verminderung der glomerul{\"a}ren Filtrationsrate bestehen. Die genauen Mechanismen, die zu diesen h{\"a}modynamischen Ver{\"a}nderungen f{\"u}hren, sind allerdings unklar. Cyclosporin A wird haupts{\"a}chlich hepatisch eliminiert, aber auch renal unter Beteiligung transepithelialer Transportprozesse ausgeschieden. Zu den Transportproteinen, die das Pharmakon {\"u}ber die apikale Membran der proximalen Tubulusepithelzellen sezernieren, z{\"a}hlt multidrug resistance-related protein 2 (Mrp2). Experimentelle Studien zeigen, dass eine generalisierte Mrp2-Defizienz mit der Akkumulation von Mrp2-Substraten in Geweben und extrazellul{\"a}ren Fl{\"u}ssigkeiten assoziiert ist. Die Bedeutung einer Fehlfunktion dieser Effluxpumpe f{\"u}r die renale CsA-Substanzelimination und die CsA-Nephrotoxizit{\"a}t ist bisher jedoch nur wenig definiert. In unseren Untersuchungen stellte die hochdosierte Cyclosporin A-Behandlung in Kombination mit der nieren-spezifischen Ausschaltung des Transporters Mrp2 den experimentellen Ansatz f{\"u}r die Bearbeitung der Fragestellung dar, ob eine renale Mrp2-Funktionsminderung die akute CsA-Nephrotoxizit{\"a}t verst{\"a}rkt. Der Fokus wurde dabei auf die in-vivo-Untersuchung vaskul{\"a}rer Mechanismen gelegt, die zum nichtimmunologisch bedingten Versagen von Nierentransplantaten beitragen k{\"o}nnen. Zu diesem Zweck wurden Nierenkreuztransplantationsexperimente durchgef{\"u}hrt, bei denen durch die Wahl des Spendertieres bzw. Transplantates eine nierenspezifische Mrp2-Defizienz in den Empf{\"a}ngertieren erzeugt werden konnte. Bei den gew{\"a}hlten Rattenst{\"a}mmen tritt aufgrund der hochgradigen genetischen {\"U}bereinstimmung keine Transplantatabsto{\"s}ung auf, wodurch potenziell toxische Cyclosporin-A-Effekte weitgehend unabh{\"a}ngig von entz{\"u}ndlichen Prozessen untersucht werden k{\"o}nnen. Den Versuchstieren wurde peroral entweder CsA in einer Dosierung von 30 mg*kg-1*d-1 oder Placebo {\"u}ber einen Zeitraum von sieben Tagen verabreicht. An Tag 28 post transplantionem wurden die akuten Experimente zur Untersuchung der renalen H{\"a}modynamik durchgef{\"u}hrt. Nach Instrumentierung der narkotisierten Tieren und Erhebung der Messwerte f{\"u}r die Herzfrequenz, den arteriellen Blutdruck sowie die basalen renalen h{\"a}modynamischen Parameter wurde Urin zur sp{\"a}teren Bestimmung der glomerul{\"a}ren Filtrationsrate mittels Inulin-Clearance gewonnen. F{\"u}r die Untersuchung der endothelialen Funktion und der Agonist-induzierten Vasokonstriktion der renalen Nierentransplantatgef{\"a}{\"s}e wurde ein um die A. renalis des Transplantates platzierter Ultraschalltransitzeit-Durchflussmesser genutzt, mit welchem der renale Blutfluss nach Applikation der vasoaktiven Substanzen Acetylcholin, Phenylephrin und Angiotensin II gemessen werden konnte. Die Pharmaka-Applikation erfolgte unter Nutzung einer Minikassettenpumpe lokal in die Nierenarterie, um systemische Effekte der Pharmaka auf den Blutdruck und Blutdruck regulierende Systeme weitgehend auszuschlie{\"s}en. Die Auswertung der basalen h{\"a}modynamischen Daten f{\"u}r die Herzfrequenz, den arteriellen Blutdruck, den renalen Blutfluss und den renalen Gef{\"a}{\"s}widerstand zeigte keine statistisch signifikanten Gruppenunterschiede in dem f{\"u}r die vorliegenden Untersuchungen genutzten Transplantationsmodell. Auch hatten weder die hochdosierte CsA-Behandlung noch der renale Mrp2-Expressionsstatus einen signifikanten Einfluss auf die endotheliale Funktion, die Agonist-induzierten renalen Gef{\"a}{\"s}antworten, den reaktiven renalen Gef{\"a}{\"s}widerstand und die renale Morphologie. Die hochdosierte CsA-Be-handlung verminderte jedoch statistisch signifikant die glomerul{\"a}re Filtrationsrate und das Gewicht der Empf{\"a}ngertiere. Zusammenfassend zeigen die Untersuchungen, dass die durch die hochdosierte CsA-Behandlung in dem verwendeten Transplantationsmodell induzierten h{\"a}modynamischen Effekte unabh{\"a}ngig von der nierenspezifischen Mrp2-Expression waren, was gegen einen entscheidenden Einfluss dieses Transportproteins auf die akute CsA-induzierte Nephropathie spricht.},
  language  = {de}
}