@phdthesis{Golchert2020,
  author    = {Janine Golchert},
  title     = {Integrierte Omics-Analysen zur Charakterisierung physiologischer Effekte von Schilddr{\"u}senhormonen und von spezifischen Schilddr{\"u}senhormon-Metaboliten},
  journal    = {Integrated omics analyses to characterize physiological effects of thyroid hormones and specific thyroid hormone metabolites},
  url       = {https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-opus-39608},
  pages     = {172},
  year      = {2020},
  abstract  = {Die klassischen Schilddr{\"u}senhormone (TH) Triiodthyronin (T3) und Thyroxin (T4) sind f{\"u}r die Regulation zahlreicher Stoffwechselprozesse von Bedeutung. Dabei beeinflussen sie unter anderem ma{\"s}geblich den hepatischen Energie- und Lipidstoffwechsel. In den letzten Jahren haben die beiden Schilddr{\"u}senhormon-Metaboliten 3-Iodthyronamin (3-T1AM) und 3,5-Diiodthyronin (3,5-T2) an Aufmerksamkeit gewonnen, da sie in diversen Studien als endogene, biologisch aktive Substanzen beschrieben wurden. Die durch 3-T1AM-vermittelten metabolischen Effekte sind dabei denen der klassischen TH teilweise entgegengesetzt. Zudem konnte eine Interferenz mit der Hypothalamus-Hypophysen-Schilddr{\"u}sen (HPT)-Achse demonstriert werden. In dieser Arbeit sollte die Hypothese einer direkten 3-T1AM-Wirkung auf die Schilddr{\"u}se {\"u}berpr{\"u}ft werden. Dazu wurden in einem in vitro-Modell 3-T1AM-behandelte Thyreozyten der Zelllinie PCCL3 mittels Transkriptomanalysen untersucht. F{\"u}r den TH-Metaboliten 3,5-T2 konnten in fr{\"u}heren Arbeiten anti-steatotische, anti-lipidemische und kalorigene Effekte demonstriert werden. Aufgrund fehlender thyreotoxischer Nebenwirkungen, wie sie f{\"u}r die klassischen TH typisch sind, liegt ein therapeutisches Potenzial von 3,5-T2 zur Behandlung der mit steigender Inzidenz auftretenden Adipositas und der damit assoziierten Fettleber (Steatosis hepatis) nahe. Im Rahmen dieser Arbeit wurden die 3,5-T2-vermittelten Effekte auf die hepatischen Transkriptions- und Proteinmuster von M{\"a}usen unter Standard- (SD) und Hochfettdi{\"a}t (HFD) in komplement{\"a}ren Analysen charakterisiert. Die TH-Hom{\"o}ostase wird durch den negativen R{\"u}ckkopplungsmechanismus der HPT-Achse reguliert. Im klinischen Alltag wird jedoch h{\"a}ufig eine St{\"o}rung dieses Gleichgewichts in Form einer Hypo- oder Hyperthyreose beobachtet. Um die physiologischen Auswirkungen dieser Erkrankungen zu untersuchen, wurden in dieser Arbeit Proteomanalysen der Lebern von M{\"a}usen mit induzierter Hypo- und Hyperthyreose durchgef{\"u}hrt, um bereits vorliegende korrespondierende Transkriptomdaten zu erg{\"a}nzen. In den Transkriptomanalysen der 3-T1AM-behandelten Thyreozyten konnten keine Genexpressions{\"a}nderungen nachgewiesen werden. Um diese Diskrepanz zu den in anderen Studien demonstrierten metabolischen Effekten zu beheben, k{\"o}nnte eine Optimierung des experimentellen Designs sinnvoll sein. Alternativ k{\"o}nnte gefolgert werden, dass vor allem post-transkriptionelle Prozesse die Wirkungen von 3-T1AM vermitteln. Die komplement{\"a}ren Transkriptom- und Proteomdaten der 3,5-T2-behandelten M{\"a}use deuteten auf eine Stimulation der hepatischen Cholesterol-, Gallens{\"a}ure- und lokalen Sexualhormon-Biosynthese in Tieren unter HFD hin. Au{\"s}erdem konnten in M{\"a}usen unter HFD erh{\"o}hte hepatische Spiegel von Sexualhormonen nachgewiesen werden. Weiterhin zeigten zahlreiche Transkripte und Proteine, welche in den Lipidstoffwechsel und Citratzyklus involviert sind, signifikante Mengenver{\"a}nderungen nach 3,5-T2-Behandlung unter SD und HFD. Die in dieser Arbeit unter beiden Di{\"a}ten beobachteten 3,5-T2-vermittelten Effekte auf Xenobiotika-metabolisierende Proteine k{\"o}nnten dabei unter anderem auf unerw{\"u}nschte thyreomimetische Nebeneffekte hindeuten. Daher sollte der therapeutische Einsatz von 3,5-T2 als ein potenzielles anti-steatotisches Agens, wie es diverse vorangegangene Studien propagiert haben, kritisch betrachtet werden. Die ersten Ergebnisse der hepatischen Proteomanalysen hyperthyreoter M{\"a}use deuteten auf eine Reduktion von oxidativem Stress und eine Induktion der Proteinbiosynthese hin, w{\"a}hrend unter hypothyreoten Bedingungen entgegengesetzte Effekte beobachtet wurden. Im Rahmen dieser Arbeit konnten umfangreiche globale und komplement{\"a}re Datens{\"a}tze mit Hilfe der Omics-Technologien Transkriptomics und Proteomics, f{\"u}r die Microarray- und Massenspektrometrie-basierte Analysen zum Einsatz kamen, generiert werden. Diese erm{\"o}glichten die Gewinnung neuer Erkenntnisse {\"u}ber die physiologischen Effekte und Wirkungsweisen der TH-Metabolite 3-T1AM und 3,5-T2 sowie die Krankheitsbilder Hypo- und Hyperthyreose.},
  language  = {de}
}