@phdthesis{Kolbow2017,
  author    = {Julia Kolbow},
  title     = {Zur Wirkung von Methylnaltrexon und Naloxon auf eine experimentelle Loperamid-induzierte Obstipation bei gesunden Probanden},
  journal    = {Effects of methylnaltrexone and naloxone on an experimental loperamid-induced constipation in healthy subjects},
  url       = {https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-002694-5},
  year      = {2017},
  abstract  = {Die bisherige pharmakologische Therapie von Opioid-induzierter Obstipation in der Schmerztherapie ist limitiert. Opioidrezeptorantagonisten k{\"o}nnten hier Abhilfe schaffen, in dem sie kausal in die Problematik eingreifen und somit zu einer besseren Lebensqualit{\"a}t bei vielen schmerzgeplagten Patienten f{\"u}hren. In klinischen Studien konnte eine Reduktion von intestinalen Transitzeiten nach subkutaner Methylnaltrexon-Gabe (MNTX) beobachtet werden. Auch orale Applikationsformen sowohl von MNTX als auch von Naloxon (NLX) stellten sich teilweise als wirksam dar. Daher war es das Ziel dieser Dissertation die Wirksamkeit hinsichtlich der Pr{\"a}vention einer Opioid-induzierten Obstipation von subkutaner und oraler Applikation von MNTX nach einmaliger Gabe miteinander zu vergleichen, sowie nach wiederholten Gaben die daraus resultierende effektivste Darreichungsform dem retardiert-freisetzenden NLX gegen{\"u}berzustellen. Dazu f{\"u}hrten wir zwei kontrollierte, randomisierte, doppelblinde klinische Studien in gesunden Probanden durch. Die Obstipation wurde mit Loperamid (LOP) induziert. Die oroz{\"o}kale Transitzeit (OCT) und die Kolon-Transitzeit (CTT) wurden mit Hilfe von Sulfasalazin/ Sulfapyridin und r{\"o}ntgendichten Markern gemessen. Durch die LC-MS/MS-Methode konnten die Wirkstoffe bzw. deren Metaboliten in den K{\"o}rperfl{\"u}ssigkeiten ermittelt werden und nachfolgend pharmakokinetische Parameter erhoben werden. In der single-dose-Studie konnten wir zeigen, dass retardiert freisetzendes MNTX (MNTX-ER) signifikant die LOP-induzierte Verz{\"o}gerung im Intestinaltrakt antagonisiert. Subkutanes Methylnaltrexon (MNTX-SC) und schnell freisetzendes Methylnaltrexon (MNTX-IR) hatten keinen signifikanten Einfluss auf die OCT, CTT oder Gesamt-Darm-Transitzeit (WGT). (Publikation 1) Nach der mehrmaligen Applikation von MNTX-ER bzw. NLX-ER in der multiple-dose-Studie Studie konnte NLX-ER eine signifikante Reduktion der durch LOP verl{\"a}ngerten WGT herbeif{\"u}hren, w{\"a}hrend MNTX-ER keinen nennenswerten Effekt erzielte. LOP verursachte nur kurzzeitig eine Erh{\"o}hung der Darmtransitzeiten. Es erfolgte nach der zweiten Applikation ein Gew{\"o}hnungseffekt. (Publikation 2) Aus diesem Grund erscheint LOP nicht geeignet eine anhaltende Obstipation zu induzieren. Die Toleranzentwicklung und auch die Entstehung der Obstipation bei Opioidtherapie lassen noch viele Fragen offen. Weitere Studien sowohl auf zellul{\"a}rer Ebene als auch in der klinischen Anwendung werden folgen m{\"u}ssen um in diese komplexe Thematik mehr Licht zu bringen.},
  language  = {de}
}