@phdthesis{Fauser2011, author = {Franziska Fauser}, title = {Komparative Genexpressionsanalyse von hepatozellul{\"a}ren Pr{\"a}neoplasien und Karzinomen in Modellen der endokrinen und chemischen Hepatokarzinogenese der Ratte}, journal = {Comparative gene expression analysis of preneoplastic lesions and carcinomas in two different rat models of non-cirrhotic hepatocarcinogenesis}, url = {https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-000969-9}, year = {2011}, abstract = {Die bedeutende Rolle eines insulinomimetischen Stoffwechsel- und Signalmilieus in glykogenotischen hepatozellul{\"a}ren Pr{\"a}neoplasien konnte in zwei etablierten Rattenmodellen der Zirrhose-unabh{\"a}ngigen Hepatokarzinogenese unl{\"a}ngst belegt werden. Trotz des Einwirkens unterschiedlicher Karzinogene verl{\"a}uft dieser Prozess sowohl im Modell der niedrigdosierten intrahepatischen Pankreasinseltransplantation in diabetischen Ratten als auch im chemischen Modell mit nicht-diabetischen Ratten nach N-Nitrosomorpholin (NNM)-Exposition nach der typischen glykogenotisch-basophilen Entwicklungssequenz mit ausgepr{\"a}gten {\"A}hnlichkeiten bez{\"u}glich Morphologie und molekularbiologischen Ver{\"a}nderungen. Welche Bedeutung insulinomimetische Mechanismen w{\"a}hrend der weiteren Karzinogenese in diesen Modellen noch haben und welche zus{\"a}tzlichen pathogenetischen Faktoren hinzukommen, ist bisher weitgehend unbekannt und soll durch eine globale Genexpressionsanalyse n{\"a}her beleuchtet werden. Dazu wurden verschiedene morphologische Karzinogenesestadien von Ratten aus dem Inseltransplantations- und NNM-Modell mit Hilfe der komparativen cDNA-Mikroarray-Technik auf intraindividuelle Expressionsver{\"a}nderungen mehrerer tausend Gene untersucht. Neben glykogenotischen Pr{\"a}neoplasien, weiter fortgeschrittenen gemischtzelligen Pr{\"a}neoplasien und hepatozellul{\"a}ren Karzinomen (HCC) aus dem Transplantationsmodell Streptozotocin (Stz)-diabetischer Ratten sowie glykogenotischen Pr{\"a}neoplasien und HCC aus dem NNM-Modell befand sich auch eine Gruppe autoimmun-diabetischer Ratten mit glykogenotischen Pr{\"a}neoplasien nach Inseltransplantation unter den Versuchstieren. Mit Hilfe dieser Versuchsgruppe sollten potentiell relevante Unterschiede der Expressionsver{\"a}nderungen zwischen den glykogenotischen Pr{\"a}neoplasien der verwandten Transplantationsmodelle aufgedeckt werden, welche auf die einmalige Stz-Applikation im klassischen Transplantationsmodell zur{\"u}ckzuf{\"u}hren sein k{\"o}nnten. Die Expressionver{\"a}nderungen betreffen in beiden Modellen mehrere hundert Gene aus zahlreichen zellul{\"a}ren Prozessen, wobei insgesamt (2512 versus 1717) und bei Gegen{\"u}berstellung der korrespondierenden Stadien im klassischen Inseltransplantationsmodell stets mehr Gene alteriert sind als im NNM-Modell. Am geringsten ist die Zahl alterierter Gene in den glykogenotischen Pr{\"a}neoplasien der autoimmun-diabetischen Ratten. Die in allen Versuchsgruppen prozentual am st{\"a}rksten von den Expressionsver{\"a}nderungen betroffenen Gene stammen von intrazellul{\"a}ren Signalmediatoren, Transkriptionsregulatoren und Membranrezeptoren. Aus dem Bereich des Grundstoffmetabolismus sind Lipid- und Kohlenhydratstoffwechsel am st{\"a}rksten betroffen. Insgesamt gibt es bez{\"u}glich der alterierten Zellprozesse keine wesentlichen Unterschiede zwischen den einzelnen Versuchsgruppen. Die Expressionsver{\"a}nderungen nehmen bis zur Vervierfachung im Karzinomstadium im Verlauf der Karzinogenese in beiden Modellen zu (kumulativer Effekt). Unter den alterierten Genen finden sich neben solchen des Glukose-Turnovers und der Insulin-Signaltransduktion zahlreiche weitere Karzinogenese-assoziierte Gene, darunter lipogene Mediatoren, mehrere Wachstumsfaktoren (ErbB-, FGF- und Annexin-Familie), Mediatoren der Angiogenese, Apoptoseregulation und der intrazellul{\"a}ren Signaltransduktion, onkogene Transkriptionsfaktoren, DNA-Reparaturgene sowie einige bekannte Protoonko- und Tumorsuppressorgene. Die Expressionsver{\"a}nderungen sprechen auch f{\"u}r eine Rolle von insulinomimetischen Mechanismen in der sp{\"a}ten experimentellen Hepatokarzinogenese, wobei diese eher durch andere Karzinogenese-assoziierte Ph{\"a}nomene als durch direkte Insulinrezeptor-Signal{\"u}bertragung aufrechterhalten werden k{\"o}nnten. So lie{\"s}en sich einige Expressionsver{\"a}nderungen des Glukosestoffwechsels zum Beispiel mit Hilfe des Warburgeffekts oder als Hypoxie-induziert erkl{\"a}ren. Dar{\"u}ber hinaus liefern vorliegende Ergebnisse Anhaltspunkte f{\"u}r weitere pathogenetisch relevante Mechanismen w{\"a}hrend der Karzinogeneseprogression in den untersuchten Modellen. Dazu geh{\"o}ren unter anderem der wachstumsf{\"o}rdernde Einfluss von {\"u}berexprimierten Wachstumsfaktoren der ErbB-Familie und lipogenen Mediatoren aber auch die Dysregulation des intrazellul{\"a}ren Signalkaskadennetzwerks und des programmierten Zelltods. Die Alteration derselben zellul{\"a}ren Prozesse im Transplantations- und NNM-Modell best{\"a}tigt eine gro{\"s}e {\"U}bereinstimmung im Verlauf der Karzinogenese in beiden Modellen auf Transkriptionsebene. Insgesamt sind die Alterationen im Stz-Modell st{\"a}rker ausgepr{\"a}gt. Sowohl die Anzeichen f{\"u}r m{\"o}gliche vor{\"u}bergehende Stz-induzierte Genexpressionsver{\"a}nderungen in den klarzelligen Pr{\"a}neoplasien als auch Ursache und tats{\"a}chliche kausalpathogenetische Bedeutung der hier nachgewiesenen Expressionsver{\"a}nderungen m{\"u}ssen durch weitere Untersuchungen validiert und gezielter analysiert werden.}, language = {de} }