@phdthesis{Dokter2015,
  author    = {Anne Dokter},
  title     = {Untersuchung zur Affinit{\"a}t von gadoliniumhaltigen MRT-Kontrastmittel zu Aufnahme- und Effluxtransportern anhand von validierten Zellmodellen},
  journal    = {Characterization of the affinity of gadolinium-based Magnetic Resonance Imaging Contrast Agent to uptake and efflux transporter},
  url       = {https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-002308-1},
  year      = {2015},
  abstract  = {Die Magnetresonanztomographie mit Einsatz eines entsprechenden Kontrastmittels bietet eine potentielle M{\"o}glichkeit Transportvorg{\"a}nge in vivo nicht invasiv zu charakterisieren. In vorherigen Arbeiten gelang es, die Organspezifit{\"a}t des Leberkontrastmittels Gadoxetat (Primovist®) sowie den Einfluss genetischer Varianten der beteiligten Transporterproteine, in vivo darzustellen. Basierend darauf wurden weitere struktur{\"a}hnliche, gadoliniumhaltige MRT-Kontrastmittel ausgew{\"a}hlt, um sie hinsichtlich ihrer Affinit{\"a}t zu intestinalen und hepatischen Aufnahme- und Effluxtransportern zu charakterisieren. Hierzu z{\"a}hlten die klinisch verwendeten Kontrastmitten Gadofosveset (Ablavar®), Gadoversetamid (Optimark®) und Gadobenat Dimeglumin (Multihance®XL). Ziel dabei war es ein Kontrastmittel zu identifizieren, das nach oraler Applikation den Absorptionsweg {\"u}ber die Enterozytenmembran, das Pfortaderblut bis hin zur hepatischen bzw. renalen Exkretion visualisiert. Anhand von Kompetitionsassays in stabil transfizierten Zellen, die die verschiedenen intestinalen und hepatischen Aufnahmetransporter {\"u}berexprimierten, konnte gezeigt werden, dass alle drei untersuchten Kontrastmittel lediglich auf den leberspezifischen Transporter OATP1B3 einen, teils signifikanten, hemmenden Einfluss besa{\"s}en. In den durchgef{\"u}hrten Aufnahmeassays konnte ausschlie{\"s}lich f{\"u}r Gadofosveset eine Affinit{\"a}t zu den Aufnahmetransportern OATP1B1, OATP1B3 und OATP2B1 sowie zu dem Effluxtransporter MRP2 dargestellt werden. Hinsichtlich der Affinit{\"a}ten zeigten sich keine Unterschiede, jedoch wurde f{\"u}r den Effluxtransporter eine vergleichsweise deutlich erh{\"o}hte intrinsische Clearance beobachtet. Aus vorangegangenen Arbeiten ist bekannt, dass sich Gadofosveset nach i.v. Applikation u.a. in der Gallenblase und den extrahepatischen Gallenwegen anreichert. In den Hepatozyten kommt es hingegen zu keiner Anreicherung des Kontrastmittels. Basierend auf den klinischen Beobachtungen und den in vitro gewonnenen Daten, kann auf einen vektoriellen Transport geschlossen werden, bei dem die hepatozellul{\"a}re Aufnahme des Kontrastmittels durch hepatische OATP-Transporter erfolgt und sich an der kanalikul{\"a}ren Membran der MRP2-vermittelte Effluxtransport der Substanz in die Gallenkan{\"a}lchen unmittelbar anschlie{\"s}t. Ob sich Gadofosveset als probe drug zur Visualisierung der oralen Absorption, der Distribution und der Elimination eignet, ist in Abh{\"a}ngigkeit der Affinit{\"a}t von Gadofosveset zu MRP3 zu beurteilen. Die erforderlichen Untersuchungen konnten in der vorliegenden Arbeit jedoch nicht durchgef{\"u}hrt werden und sollten Gegenstand weiterf{\"u}hrender Forschungsarbeiten sein.},
  language  = {de}
}