@phdthesis{Huebner2017,
  author    = {Stephanie H{\"u}bner},
  title     = {Einfluss von Steroidhormonen auf die Auswirkungen von Sauerstofftoxizit{\"a}t im Zellkulturmodell unreifer Gliazellen},
  journal    = {Influence of steroid hormones on the effects of oxygen toxicity in immature glial cells},
  url       = {https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-opus-22368},
  pages     = {140},
  year      = {2017},
  abstract  = {Die Unreife des Zentralnervensystems (ZNS) bei Neugeborenen, aber besonders bei Fr{\"u}hgeborenen, f{\"u}hrt zur Anf{\"a}lligkeit f{\"u}r Sch{\"a}digungen des ZNS. Ausl{\"o}ser neurologischer Entwicklungsst{\"o}rungen bei Fr{\"u}hgeborenen sind daher neben der Unreife selbst vor allem Hyperoxie, Hypoxie-Isch{\"a}mie und Infektionen. In der Fetalzone der fetalen Nebennierenrinde werden Fetalzonensteroide (haupts{\"a}chlich Dehydroepiandrosteron [DHEA]) gebildet, welche in der Plazenta f{\"u}r die Synthese der verschiedenen {\"O}strogene notwendig sind. Die Fr{\"u}hgeburt geht mit dem Verlust dieser „feto-plazentaren Einheit“ einher und f{\"u}hrt damit zu einem drastischen Absinken von {\"O}strogenen und Progesteron im Fr{\"u}hgeborenen um den Faktor 100. Bisher wurde der Tatsache, dass die Fetalzonensteroide in hohen Konzentrationen bis zum Zeitpunkt der reifen Geburt weiter synthetisiert werden jedoch kaum Beachtung geschenkt. Da klinische Vorstudien zur Substitution von Estradiol (E2) und Progesteron bei Fr{\"u}hgeborenen keine eindeutigen Verbesserungen des neurologischen Outcomes zeigten, stellte sich die Frage, ob E2 dann noch protektiv wirken kann, wenn Fetalzonensteroide ebenfalls anwesend sind. Zur Untersuchung der Fragestellung wurde das Sch{\"a}digungsmodell der Hyperoxie bei drei verschiedenen Typen unreifer Gliazellen verwendet. Daf{\"u}r wurden zuerst die Rezeptoren bestimmt, die an der E2-vermittelten Protektion bei Hyperoxie-induziertem Zelltod beteiligt sind. Die am h{\"a}ufigsten vorkommenden Vertreter der Fetalzonensteroide DHEA, 16α-Hydroxy-Dehydroepiandrosteron (16OH-DHEA) und Androstendiol (Adiol) wurden untersucht, ob sie wie E2 ebenfalls protektiv wirken. Am Beispiel von DHEA wurden die an der Protektion beteiligten Rezeptoren untersucht. Da intrazellul{\"a}re Aromatasen die Fetalzonensteroide in potentere {\"O}strogene umwandeln k{\"o}nnen, wurde das Ausma{\"s} der Protektion nach Inhibition der Aromatasen untersucht. Die Fetalzonensteroid-Einzelbehandlungen wurden dann gegen die Kombination von E2 und Fetalzonensteroid in Bezug auf das Ausma{\"s} der Protektion untersucht. Zus{\"a}tzlich wurden genomische und nicht-genomische Aspekte untersucht. Bei OLN-93 Zellen (unreife Oligodendrozyten [OL], Ratte), Platelet-derived Growth Factor Receptor Alpha positive (PDGFRα+) Prim{\"a}rzellen (unreife OL, Maus) und C6 Zellen (unreife Astrozyten, Ratte) vermittelten klassische {\"O}strogenrezeptoren (ER) die Protektion durch E2. In C6 Zellen waren zus{\"a}tzlich nicht-klassische ER beteiligt. Die Fetalzonensteroide DHEA, 16OH-DHEA und Adiol induzierten dosisabh{\"a}ngig Protektion bei allen Zelltypen. Der Effekt von DHEA wurde dabei zelltypabh{\"a}ngig {\"u}ber klassische ERs und/oder den Androgenrezeptor (AR) vermittelt. Die Inhibition von Aromatasen f{\"u}hrte in C6 Zellen bei 16OH-DHEA zum Verlust der protektiven Eigenschaften. Im Gegensatz dazu f{\"u}hrte die Inhibition der Aromatasen in OLN-93 Zellen tendenziell zu einer Steigerung der Protektion aller Fetalzonensteroide. In den PDGFRα+ Prim{\"a}rzellen wurden keine Aromatasen bzw. deren Aktivit{\"a}t nachgewiesen. Die Kombinationsbehandlung mit E2 und Fetalzonensteroid f{\"u}hrte bei OLN-93 Zellen zu einem synergistischen Effekt gegen{\"u}ber den Fetalzonensteroid-Einzelbehandlungen. Das steht im Kontrast zu C6 und PDGFRα+ Zellen, wo die Kombinationsbehandlung keine synergistischen Effekte gegen{\"u}ber den Einzelbehandlungen aufwies. In C6 und OLN-93 Zellen konnten zudem genomische und nicht-genomische Effekte von E2, sowie genomische Effekte von DHEA nachgewiesen werden. W{\"a}hrend der Schutz vor apoptotischen Zelltod durch E2 in Fr{\"u}hgeborenen-Modellen vielfach beschrieben worden ist, konnte zum ersten Mal gezeigt werden, dass auch die Fetalzonensteroide in diesen Modellen zu protektiven Effekten f{\"u}hren. Die zelltypspezifische Reaktion auf die Fetalzonensteroide war dabei von der Wirkst{\"a}rke der Bindung an die ERs und den AR, aber auch vom Vorkommen intrazellul{\"a}rer Enzyme abh{\"a}ngig. Bei C6 und PDGFRα+ Zellen f{\"u}hrte die Kombination von E2 und Fetalzonensteroid nicht zu synergistischen Effekten, da die E2- und Fetalzonensteroid-vermittelte Protektion haupts{\"a}chlich {\"u}ber die klassischen ERs wirkte, was wahrscheinlich zu einer S{\"a}ttigung des am ER erzeugten Mechanismus f{\"u}hrt. Das steht im Kontrast zu den OLN-93 Zellen, wo die Kombinationsbehandlung zu Synergien f{\"u}hrte. Hier scheint DHEA gegen{\"u}ber dem AR eine genauso ausgepr{\"a}gte Wirkst{\"a}rke zu besitzen wie E2 gegen{\"u}ber den klassischen ERs, so dass die Protektion durch E2 {\"u}ber klassische ERs und die der Fetalzonensteroide {\"u}ber den AR ablaufen k{\"o}nnte. Die Ergebnisse zu genomischen und nicht-genomischen Effekte bed{\"u}rfen weiterer Untersuchungen. Die Fr{\"u}hgeburt erzeugt ein einzigartiges hormonelles Milieu, welches so nur beim Menschen und anderen h{\"o}heren Primaten vorkommt. Die hohen Konzentrationen an Fetalzonensteroiden in Fr{\"u}hgeborenen bis zum Zeitpunkt der reifen Geburt k{\"o}nnten zu einer permanenten Aktivierung von klassischen ERs f{\"u}hren, was sich bereits sch{\"u}tzend auf das Gehirn von Fr{\"u}hgeborenen auswirken k{\"o}nnte. Da Fetalzonensteroide im µM-Bereich im Fr{\"u}hgeborenen akkumulieren, k{\"o}nnte eine S{\"a}ttigung durch Bindungskonkurrenz am ER bei E2-Substitution stattfinden und so den klinischen Effekt einer Substitution von E2 bei Fr{\"u}hgeborenen abschw{\"a}chen. Weiterhin stellt sich die Frage, ob die derzeit verwendeten Fr{\"u}hgeborenen-Modelle eine solide Grundlage f{\"u}r die Entwicklung neuer Therapieans{\"a}tze bieten, da sie die gro{\"s}en Mengen an Fetalzonensteroiden nicht ber{\"u}cksichtigen.},
  language  = {de}
}