@phdthesis{Kempin2018, author = {Wiebke Kempin}, title = {Entwicklung und Charakterisierung 3D-gedruckter, wirkstoffhaltiger Darreichungsformen am Beispiel von Tabletten und Implantaten}, journal = {Developement and characterisation of 3D printed, drug containing dosage forms exemplified by tablets and implants}, url = {https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-opus-24284}, pages = {97}, year = {2018}, abstract = {Der Einsatz von 3D-Druckverfahren f{\"u}r die Herstellung von Arzneimitteln und Medizinprodukten stellt eines der gr{\"o}{\"s}ten neu entstandenen Forschungsgebiete dieses Jahrzehnts dar und gilt als ein technologischer Meilenstein im Bereich der personalisierten Medizin. Neben der Formindividualisierung von Implantaten k{\"o}nnen durch 3D-Druckverfahren wie dem in dieser Arbeit untersuchten Fused deposition modeling (FDM) auch die Wirkstoffdosis angepasst, deren Freisetzung gesteuert oder mehrere Wirkstoffe und/oder Freisetzungsprofile in einer Darreichungsform patientenindividuell kombiniert werden. Voraussetzung f{\"u}r diese Formulierungsentwicklungen sind geeignete pharmazeutische Polymere und eine genaue Kenntnis ihrer Extrudier- und Druckbarkeit und ihrer Wirkstofffreisetzung, die im Rahmen dieser Arbeit untersucht werden sollten. Neben der Identifikation und Evaluation von druckbaren Polymeren sollte auch das Potenzial des FDMs f{\"u}r die Produktion von wirkstoffhaltigen Darreichungsformen sowohl f{\"u}r die parenterale als auch die perorale Applikation mit besonderem Augenmerk auf anspruchsvolle Wirkstoffe gepr{\"u}ft werden. Mit der Aufnahme dieser Arbeit belief sich die Auswahl an druckbaren Materialien f{\"u}r pharmazeutische Anwendungen prim{\"a}r auf die auch im technischen FDM verwendeten Polymere Polylactid und Polyvinylalkohol. Das zun{\"a}chst begrenzte Spektrum m{\"o}glicher Freisetzungsprofile der inkorporierten Arzneistoffe konnte unter anderem durch die in dieser Arbeit dargelegten Untersuchungen erweitert werden. Im Bereich des FDMs von Implantaten ergaben das bei nur 53 °C gedruckte Polycaprolacton eine vielversprechende Freisetzung des im Polymer komplett gel{\"o}sten Modellarzneistoffs Chinin {\"u}ber einen Zeitraum von etwa 7 Wochen mit einer initial schnelleren Freisetzung, die sich sowohl durch die Wirkstoffbeladung als auch durch wasserl{\"o}sliche Zus{\"a}tze steuern lie{\"s}. Als Alternative zum klassischen FDM wurde dar{\"u}ber hinaus eine Spritzenextrusionsmethode zur Herstellung von flexibleren Hydrogel-Implantaten untersucht. Es konnten erfolgreich wirkstoffhaltige Glycerol-Gelatine-Modellimplantate gedruckt und anschlie{\"s}end quervernetzt werden. Abgesehen von ihrer guten Komprimierbarkeit f{\"u}r eine m{\"o}gliche endoskopische Applikation sind jedoch die sehr schnelle Wirkstofffreisetzung innerhalb von 6 h und die beobachteten lagerungsabh{\"a}ngigen Volumenver{\"a}nderungen nur schwer mit einer Anwendung als patientenindividuell angepasstes Implantat vereinbar. Im Bereich des FDMs von oralen Darreichungsformen lag der Fokus dieser Arbeit auf einer sehr schnellen Wirkstofffreisetzung aus der Polymermatrix und der Entwicklung von L{\"o}sungsstrategien f{\"u}r das FDM von anspruchsvollen Wirkstoffen, mit denen Forscher auch bei zuk{\"u}nftigen FDM-Anwendungen umgehen werden m{\"u}ssen. Eine der gr{\"o}{\"s}ten Limitationen der thermischen Verfahren Schmelzextrusion und FDM lag bis dato in der Notwendigkeit thermisch stabile Wirkstoffe einzusetzen. Durch ein ausf{\"u}hrliches Screening von wasserl{\"o}slichen, pharmazeutischen Polymeren bei gleichzeitigem Einsatz des thermolabilen Modellarzneistoffs Pantoprazol-Natrium konnten in dieser Arbeit erfolgreich Formulierungen entwickelt werden, die bei Temperaturen unter 100 °C extrudier- und druckbar sind und eine schnelle Wirkstofffreisetzung aufweisen. Zu den vielversprechendsten Kandidaten geh{\"o}ren die amorphen festen L{\"o}sung des Polymers Polyethylenglycol 6000 mit einer sehr niedrigen Drucktemperatur von 54 °C und einer abgeschlossenen Freisetzung innerhalb von 30 min und die Formulierung des Polyvinylpyrrolidons K12, die neben den 10 \% Pantoprazol auch 15 \% Triethylcitrat enthielt und den kompletten Wirkstoff in etwa 10 min freisetzte. Durch {\"A}nderung des Druckdesigns der biplanen Tablette durch Senkung der F{\"u}llungsrate und Erh{\"o}hung der Tablettenporosit{\"a}t konnte diese Freisetzungszeit noch weiter auf sehr schnelle 3 min reduziert werden. Da das verwendete Pantoprazol zus{\"a}tzlich s{\"a}urelabil ist, erfolgte in einem n{\"a}chsten Schritt eine magensaftresistente Ummantelung dieser schnell freisetzenden Tablettenkerne mittels Zweid{\"u}sen-FDM. Aufgrund der hohen Drucktemperatur des daf{\"u}r verwendeten Celluloseacetatphthalats ergab sich ein zweigeteiltes Manteldesign, das jedoch in anschlie{\"s}enden Freisetzungsuntersuchungen keine komplette Magensaftresistenz erzielen konnte. F{\"u}r eine ausreichende Dichtigkeit sollte f{\"u}r zuk{\"u}nftige Untersuchungen eine Ver{\"a}nderung im D{\"u}senwechsel und/oder der Druck eines dickeren Mantels in Betracht gezogen werden, der wiederum eine weitere Verz{\"o}gerung der Arzneistofffreisetzung nach dem pH-Anstieg bei {\"U}bertritt der Tablette in den Darm bedingen w{\"u}rde. Zusammenfassend betrachtet, liefert die vorliegende Arbeit wertvolle Erkenntnisse {\"u}ber den Einsatz von verschiedenen Polymeren f{\"u}r das FDM von Tabletten und Implantaten, die f{\"u}r eine gezielte Freisetzung - auch von anspruchsvollen Arzneistoffen – f{\"u}r kommende FDM-Anwendungen genutzt werden k{\"o}nnen.}, language = {de} }