@phdthesis{Juretzko2021, author = {Annett Juretzko}, title = {Bedeutung des intrarenalen Renin-Angiotensin-Systems f{\"u}r die Entwicklung der chronischen Nierenkrankheit}, journal = {Meaning of the intrarenal renin-angiotensin-system for the development of chronic kidney disease}, url = {https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-opus-44645}, pages = {157}, year = {2021}, abstract = {Die chronische Nierenkrankheit (CKD) geh{\"o}rt neben Diabetes mellitus und Hypertonie zu den Weltgesundheitsproblemen. Aufgrund der Vielzahl von Ursachen, die zu einer CKD f{\"u}hren k{\"o}nnen, gibt es nur wenige gezielte Therapiema{\"s}nahmen, die vor allem auf Ver{\"a}nderungen des Lebensstils der Patienten oder die Behandlung von Vor- oder Folgeerkrankungen abzielen. Um gezielter eine CKD behandeln zu k{\"o}nnen, ist es essentiell die genauen molekularen Mechanismen, die an der Entwicklung einer CKD beteiligt sind, zu identifizieren. Das intrarenale Renin-Angiotensin-System (RAS) ist eines der Systeme, die eine wichtige Rolle bei der Entwicklung einer CKD spielen. Aus diesem Grund wurde in der vorliegenden Arbeit die Bedeutung des intrarenalen RAS f{\"u}r die Entwicklung der CKD in zwei, voneinander unabh{\"a}ngigen, Versuchsreihen untersucht. In der Versuchsreihe I wurden genetisch ver{\"a}nderte M{\"a}use (ACE-/--M{\"a}use) verwendet, die eine verminderte renale Angiotensin-I-Konversionsenzym (ACE)-Expression haben. Bei diesen M{\"a}usen steht die Transkription des ACE-Gens unter der Kontrolle des Albumin-Promotors, so dass ACE bei ACE-/--M{\"a}usen vor allem in der Leber exprimiert wird. Vor dem Hintergrund, dass das renale RAS bei einer CKD aktiviert ist und die genetische Ver{\"a}nderung der ACE-/--M{\"a}use einen Bestandteil des RAS betrifft, wurde in Versuchsreihe I untersucht, ob ACE-/--M{\"a}use vor einem experimentell-induzierten chronischen Nierenschaden gesch{\"u}tzt sind. Weiterhin wurde untersucht, ob an einem m{\"o}glichen Schutz die alternative renoprotektive ACE2/Angiotensin (1-7)/Mas-Rezeptor-Achse beteiligt ist. Die Daten einer klinischen Studie unserer Arbeitsgruppe zeigten, dass sowohl die renale Angiotensinogen- als auch die renale Renin-Ausscheidung als potenzielle Biomarker einer CKD in Frage kommen. Auf Grundlage dieser Ergebnisse wurde in Versuchsreihe II untersucht, ob die renale Angiotensinogen- bzw. die renale Renin-Ausscheidung auch als potenzielle Biomarker f{\"u}r den zeitlichen Verlauf eines experimentell induzierten, chronischen Nierenschadens geeignet sind. In dieser Versuchsreihe wurden nur Wildtyp-M{\"a}use verwendet, die {\"u}ber einen Zeitraum von 13 Wochen untersucht wurden. Der chronische Nierenschaden wurde bei den M{\"a}usen beider Versuchsreihen mittels Aristolochias{\"a}ure I (AAI), 3 mg/kg K{\"o}rpergewicht, i.p. an jedem 3. Tag f{\"u}r sechs Wochen und einer sich anschlie{\"s}enden behandlungsfreien Phase von weiteren sechs bis sieben Wochen induziert. Am Ende des Beobachtungszeitraums wurden die Nieren makroskopisch sowie mikroskopisch begutachtet, die glomerul{\"a}re Filtrationsrate (GFR) mittels Inulin-Clearance als Ma{\"s} f{\"u}r die Nierenfunktion bestimmt und weitere molekularbiologische und biochemische Untersuchungen durchgef{\"u}hrt. In Versuchsreihe I f{\"u}hrte AAI nur bei Wildtyp-M{\"a}usen zu einer statistisch signifikanten Abnahme der GFR, jedoch nicht bei ACE-/--M{\"a}usen. Die renalen ACE2- und Mas-Rezeptor-Protein-Gehalte nahmen zwar bei beiden Mausst{\"a}mmen unter AAI ab, allerdings waren beide Parameter unter basalen Bedingungen bei ACE-/--M{\"a}usen statistisch signifikant h{\"o}her als bei Wildtyp-M{\"a}usen. Gleichzeitig f{\"u}hrte AAI bei ACE-/--M{\"a}usen zu einem Anstieg der renalen Angiotensin-(1-7)-Konzentration, nicht jedoch bei Wildtyp-M{\"a}usen. Die Ergebnisse der Versuchsreihe I zeigen zum ersten Mal, dass genetisch ver{\"a}nderte ACE-/--M{\"a}use vor einem AAI-induzierten, chronischen Nierenschaden gesch{\"u}tzt sind. Dieser Schutz k{\"o}nnte auf eine basal h{\"o}here renale ACE2- und Mas-Rezeptor-Expression sowie auf die Zunahme der renalen Angiotensin-(1-7)-Konzentration unter AAI und somit eine Aktivierung der renoprotektiven ACE2/Angiotensin (1-7)/Mas-Rezeptor-Achse zur{\"u}ckzuf{\"u}hren sein. In Versuchsreihe II nahm die renale Angiotensinogen-Ausscheidung w{\"a}hrend der Behandlungsphase unter AAI zu und w{\"a}hrend der sich anschlie{\"s}enden behandlungsfreien Phase ab. Sie blieb jedoch w{\"a}hrend des gesamten Versuchszeitraums statistisch signifikant h{\"o}her als in der Kontrollgruppe. Die renale Renin-Ausscheidung nahm ebenfalls unter AAI, allerdings auch in der Kontrollgruppe, w{\"a}hrend der Behandlungsphase zu und nahm w{\"a}hrend der behandlungsfreien Phase ab. Die Befunde der Versuchsreihe II lassen zwar keine abschlie{\"s}enden Aussagen zur Eignung der renalen Renin-Ausscheidung als Biomarker zu, allerdings sind die Ergebnisse zur renalen Angiotensinogen-Ausscheidung vielversprechend. Die Daten zeigen, dass die renale Angiotensinogen-Ausscheidung als Biomarker f{\"u}r den zeitlichen Verlauf eines AAI-induzierten, chronischen Nierenschadens bei M{\"a}usen geeignet ist und dass das unter diesen Bedingungen mit dem Harn ausgeschiedene Angiotensinogen vermutlich {\"u}berwiegend renalen Ursprungs ist.}, language = {de} }