@phdthesis{Roustom2017,
  author    = {Tarek Roustom},
  title     = {The role of uptake and efflux transporters in the pharmacokinetics of {\"s}1-receptor blocker talinolol},
  journal    = {Die Rolle der Aufnahme- und Efflux- Transportproteine in der Pharmakokinetik von Talinolol},
  url       = {https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-002926-7},
  year      = {2017},
  abstract  = {Einleitung: Talinolol ist ein {\"s}1-adrenorezeptorenblocker, der oft in der pharmakologischen Forschung als Probe-drug f{\"u}r das P-glycoprotein verwendet wird. Die intestinale Absorption von Talinolol ist unregelm{\"a}{\"s}ig und unvollst{\"a}ndig. Arzneimittel-Interaktionsstudien mit Naringin und Verapamil weisen darauf hin, dass weitere Aufnahme- und Efflux-Transportproteine die Pharmakokinetik von Talinolol beeinflussen k{\"o}nnten. Der transzellul{\"a}re Transport von Talinolol durch verschiedene Gewebe, einschlie{\"s}lich der Enterozyten, Hepatozyten, und proximalen Tubuluszellen, konnte bisher nicht vollst{\"a}ndig gekl{\"a}rt werden. Diese Arbeit hat das Ziel, die Affinit{\"a}t von Talinolol zu folgenden Transportproteinen zu untersuchen: OCT1-3, PEPT1, OCTN2, ASBT, NTCP, MRP 1-3, P-gp, OATP1B1, OATP1B3 OATP2B1, OATP1A2 sowie den genetischen Varianten OATP1A2 *2 und *3 und OATP2B1 V201M, R312Q und S486F). In einem zweiten Schritt haben wir den Einfluss genetischer Polymorphismen der relevanten Transportproteinen auf die Pharmakokinetik von Talinolol in gesunden Probanden retrospektiv ausgewertet. Material und Methoden: Geeignete Assays f{\"u}r die Zeit- und Konzentrationsabh{\"a}ngige Aufnahme wurden mit [3H]-talinolol in stabil transfizierten HEK293- oder MDCK2-Zellen durchgef{\"u}hrt, die OATP1A2 *1, *2 und *3, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1 (mit den genetischen Varianten p.V201M, p.R312Q und p.S486F), NTCP, ASBT, PEPT1, OCTN2, OCT 1-3, sowie die entsprechenden Kontrollen exprimierten. Die genannten Assays wurden auch in Lipidvesikeln durchgef{\"u}hrt, die MRP1-3 und P-gp exprimierten. Talinolol wurde mithilfe der Fl{\"u}ssigszintillationsz{\"a}hlung quantifiziert. Die Transportraten wurden dann mit dem transportprotein-spezifischen Proteingehalt in den Zellmembranen korrigiert. Die pharmakogenetische Analyse wurde retrospektiv in 39 gesunden Probanden durchgef{\"u}hrt, die an vorherigen klinischen Studien mit dem Arzneimittel Talinolol teilgenommen hatten. Diese Analyse umfasste transportprotein-bezogene genetische Varianten, die aus der Literatur bekannt sind, dass sie die Transportfunktion signifikant {\"a}ndern. Ergebnisse: Die Aufnahme- Assays zeigten, dass Talinolol ein Substrat f{\"u}r die Aufnahme-Transportproteine OATP1B3 (Km = 153 ± 137 µmol/l; Vmax = 168 ± 30.3 µmol/mgxmin), OATP1B1 (Km = 301 ± 133 µmol/l; Vmax = 1135 ± 348 µmol/mgxmin), OATP2B1 (Km = 459 ± 260 µmol/l; Vmax = 4.32 ± 1.33 µmol/mgxmin), OATP1A2 (Km = 477 ± 158 µmol/l; Vmax = 0.61 ± 0.1 µmol/mgxmin) und NTCP (Km = 2560 ± 781 µmol/l; Vmax = 15944 ± 3741 µmol/mgxmin) ist, aber nicht f{\"u}r OCT1-3, OCTN2, PEPT1 oder ASBT. Unter den Efflux- Transportproteinen, konnte Talinolol durch P-gp (Km = 175 ± 206 mol/l; Vmax = 14 ± 10.8 nmol/mgxmin) und MRP3 (Km = 86.8 ± 62.8 µmol/l; Vmax = 133 ± 51.5 µmol/mgxmin) aber nicht durch MRP1-2 transportiert werden. Die pharmakogenetische Analyse hat die in-vitro Ergebnisse best{\"a}tigt, indem sie zeigte, dass die Absorption von Talinolol (AUC und Cmax) signifikant weniger war, bei Probanden, die die genetische Variante MRP3 - 211 C>T (geringere MRP3- Funktion) oder weniger als 5 T-Allelen im Haplotype P-gp 1236-2677-3435-TTT (h{\"o}here P-gp- Funktion) tragen. Weitere Transportproteine zeigten keine Korrelation mit der Absorption von Talinolol. Schlussfolgerung: Unsere in-vitro- Ergebnissen zeigten dass sich der vektorielle Transport von Talinolol durch die Enterozyten aus einem Zusammenspiel von 3 Transportproteinen ergibt, n{\"a}mlich OATP2B1, P-gp und MRP3. In den Hepatozyten, sind OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, NTCP, MRP3 und P-gp an dem vektoriellen Transport beteiligt. Dieser vektorielle Transport wurde in der pharmakogenetischen Analyse best{\"a}tigt, wo die Absorption von Talinolol durch die genetischen Varianten von MRP3 und P-gp signifikant beeinflusst wurde.},
  language  = {en}
}