@phdthesis{Berg2016,
  author    = {Sabine Berg},
  title     = {Die Wirkungen der Inkretine GIP und GLP-1 auf die Blutglukoseregulation bei Ratten und deren Modifikation durch Hemmung der Dipeptidyl-Peptidase-4},
  journal    = {The effects of GIP and GLP-1 on blood glucose regulation in rats and their modification by the dipiptidyl-peptidase-4 inhibition},
  url       = {https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-002553-9},
  year      = {2016},
  abstract  = {Mehr als 20 Jahre Forschung zu Inkretinen f{\"u}hrten zu neuen Klassen von Antidiabetika, den Inkretin Analoga und den DPP-4-Hemmern, die die biologische Halbwertzeit von GIP (Glucose dependent insulinotropic polypeptide) und GLP-1 (Glucagon-like-peptide-1) verl{\"a}ngert. Noch sind zahlreiche Fragen bez{\"u}glich der Effekte der beiden Inkretin Hormone GIP und GLP-1 bei gesunden Personen und diabetischen Patienten offen. Derzeit vorliegende Studien erlauben bisher nur einen sehr begrenzten direkten Vergleich zur insulinogenen Wirkung der beiden Inkretine. Die insulinogenen Wirkungen von GIP und GLP-1 wurden im Rahmen der vorliegenden Arbeit im direkten Vergleich in normoglyk{\"a}mischen und hyperglyk{\"a}mischen Ratten Modellen untersucht. Es wurde ein experimentelles Testmodell entwickelt, um die Dosis-abh{\"a}ngige Insulin-Antwort nach GIP und GLP-1 Injektion unter vergleichbaren Bedingungen messen zu k{\"o}nnen. F{\"u}r GIP und GLP-1 konnte eine dosisabh{\"a}ngige Stimulation der Insulinsekretion unter Normoglyk{\"a}mie dokumentiert werden. GIP erwies sich als st{\"a}rker insulinogen als das GLP-1. Bei ihrer Applikation vor dem standardisierten IVGTT (Intravasaler Glukose Toleranz Test) wirkten die Inkretine dosisabh{\"a}ngig insulinogen. Als {\"a}quipotente Dosen im IVGTT wurden 2 nmol/kg GIP und 4 nmol/kg GLP-1 identifiziert, belegt durch vergleichbare Glukose- und Insulin{\"u}berschreitungsfl{\"a}chen und einen vergleichbaren insulinogenen Index. Der durch die Inkretingabe erh{\"o}hte Glukoseabstrom war nach 2 nmol/kg GIP doppelt so hoch als nach 4 nmol/kg GLP-1 Gabe. Die kombinierte Gabe von GIP und GLP-1 induzierte eine im Vergleich zur Einzelapplikation st{\"a}rkere biphasische Insulinfreisetzung. In einem n{\"a}chsten Schritt wurde die insulinogene Wirkung der equipotenten Dosen GIP und GLP-1 unter systemischer DPP-4-Hemmung in Wistar Ratten untersucht. Dazu wurden 20 min vor dem Test 30 µmol/kg des DPP-4-Hemmers P32/98 oral verabreicht. Die Unterbindung der Inkretininaktivierung induzierte differente insulinogene Wirkungen von 2 nmol/kg GIP und 4 nmol/kg GLP-1. W{\"a}hrend die DPP-4-Hemmung die durch das das GIP induzierte Insulinaussch{\"u}ttung, den insulinogenen Index und den Glukoseabstrom weiter verst{\"a}rkte und die Glukosetoleranz verbesserte, f{\"u}hrte sie nahezu zum Verlust der insulinogenen Potenz von GLP-1. Der Wirkungsverlust des GLP-1 unter systemischer DPP-4-Hemmung gab Anlass, den GLP-1 Metaboliten hinsichtlich eigener Wirkungen zu untersuchen. Die Gabe des GLP-1 Metaboliten vor dem IVGTT wies auf eine schwache eigene insulinogene Wirkung hin. Die durch die DPP-4-Hemmergabe induzierte Reduktion des Inkretineffektes von 4 nmol/kg intaktem GLP-1 (GLP-1 (7-36) amid) konnte durch die Kombination mit dem GLP-1 Metaboliten (GLP-1 (9-36)) nur gemindert werden. Bei hyperglyk{\"a}mischen ZDF Ratten induzierten 2 nmol/kg GIP und 4 nmol/kg GLP-1 einen vergleichbar gro{\"s}en Anstieg der Insulinkonzentrationen im Plasma. Dieser Anstieg fiel aber bei den hyperglyk{\"a}mischen Tieren geringer (3-fach) als bei den Wistar Ratten (5-fach) aus. Die Anstiege der Insulinkonzentrationen im Plasma hatten in den ZDF Ratten keine Blutglukose senkende Wirkung. Insgesamt wurde im Vergleich mit den Daten aus der Literatur noch einmal unterstrichen, dass die Form der Applikation von GIP und GLP-1 f{\"u}r deren insulinogene Wirkung von entscheidender Bedeutung ist. Bolusgaben, d.h. ein kurz anhaltender Stimulus und Infusionen von GIP und GLP-1 induzieren jeweils spezifische Wirkungen, die beim therapeutischen Einsatz von Bedeutung sein k{\"o}nnen. Die intravasalen Applikationen von GIP und GLP-1 als Boli {\"u}ber 10 Tage ergaben f{\"u}r das GLP-1 erwartete und bereits bekannte Effekte, f{\"u}r das GIP aber neue Erkenntnisse. Die Behandlung mit GLP-1 {\"u}ber 10 Tage reduzierte das K{\"o}rpergewicht und senkte die N{\"u}chternglyk{\"a}mie. {\"U}ber diese f{\"u}r eine Diabetestherapie g{\"u}nstigen Effekte verf{\"u}gt das GIP nicht. Die histologische Untersuchung des Pankreas nach der 10-t{\"a}gigen Behandlung mit GIP zeigte im Vergleich zu Kontrolltieren eine h{\"o}here Zahl Insulin produzierender Zellen im Pankreas. Die GIP Injektionen {\"u}bten damit einen messbaren Effekt auf die Erhaltung bzw. Neubildung Insulin produzierender Zellen aus. Die Bolus Applikation von GIP und GLP-1 vor dem IVGTT induzierte bei den hyperglyk{\"a}mischen Tieren einen kurzen Insulinanstieg, der aber durch die anschlie{\"s}ende Glukosegabe nicht mehr induzierbar war, die {\"s}-Zellen waren scheinbar ersch{\"o}pft. Die systemische DPP-4-Hemmung verst{\"a}rkte in den diabetischen Tieren die durch GIP induzierte Insulinaussch{\"u}ttung und senkte die Blutglukose. Im Gegensatz dazu wurde der insulinogene Effekt von GLP-1 durch die DPP-4-Hemmung nicht ver{\"a}ndert. Damit wurden die bei den gesunden Ratten erhobenen Befunde in den ZDF Ratten Versuchen reproduziert. Die vorgelegten Ergebnisse zeigen, dass das GIP eine Reihe wertvoller, die {\"s}-Zellfunktion betreffenden Wirkungen besitzt. Die Arbeiten an GIP Analoga sollten weiter gef{\"u}hrt werden, um das Potential des GIP bei der Therapie des Diabetes besser nutzen zu k{\"o}nnen.},
  language  = {de}
}