@phdthesis{Begunk2016,
  author    = {Robert Begunk},
  title     = {Untersuchungen zur OCT-vermittelten, differenziellen Wirkung pharmakologisch aktiver Substanzen in Endothel- und Muskelzellen des koronaren Systems},
  journal    = {Studies on the OCT-mediated differential effect of pharmacologically active substances in endothelial and muscle cells of the coronary system},
  url       = {https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-002555-8},
  year      = {2016},
  abstract  = {Trotz intensivster Forschungen in den letzten Jahrzehnten konnte die unzureichende Reendothelialisierung implantierter Drug-eluting Stents (DES) bisher nicht effektiv verhindert werden. Aktuelle DES-Konzepte verfolgen das Ziel einer lokalen Inhibition der fr{\"u}hen Muskelzellproliferation durch den Einsatz hochwirksamer proliferationsinhibierender Wirkstoffe wie Sirolimus und Paclitaxel. Hierdurch werden jedoch auch die Endothelzellen stark in ihrer Proliferation eingeschr{\"a}nkt, was in Folge zu einer stark verz{\"o}gerten Reendothelialisierung des Stents f{\"u}hrt und wiederum die Gefahr von Komplikationen deutlich erh{\"o}ht. Eine M{\"o}glichkeit, dem vorzubeugen, w{\"a}re es die proliferationsinhibierende Wirkung zellspezifisch auf die Muskelzellen zu vermitteln. Da die Wirksamkeit einer Substanz in der Regel abh{\"a}ngig von der erreichten intrazellul{\"a}ren Konzentration ist, bietet die differenzielle Expression von Transportproteinen eine interessante und elegante M{\"o}glichkeit, eine solche differenzielle Wirkung von Arzneistoffen zu erzielen. In der vorliegenden Arbeit konnten die Transporterexpressionsprofile von glatten Muskelzellen und Endothelzellen bestimmt werden. Bei einem Vergleich dieser Profile konnte f{\"u}r die Gruppe der organischen Kationentransporter (OCTs) eine signifikant erh{\"o}hte Expression von OCT1, OCT2 und OCT3 in den glatten Muskelzellen nachgewiesen werden, was zu der Hypothese f{\"u}hrte, dass Substanzen die ein Substrat der OCTs darstellen, st{\"a}rkere Effekte in glatten Muskelzellen hervorrufen sollten. Als erste Best{\"a}tigung dieser Hypothese konnte die signifikant erh{\"o}hte Akkumulation der kationischen Modelsubstrate MPP+ und TEA in Muskelzellen nachgewiesen werden. Im weiteren Verlauf der Arbeiten konnte ebenfalls f{\"u}r die mit den OCTs interagierenden Platinverbindungen Cisplatin und Oxaliplatin eine differenzielle Wirkung auf Endothel- und Muskelzellen nachgewiesen werden. In diesem Zusammenhang wurden OCT1 und OCT2 {\"u}berexprimierende MDCKII-Zellsysteme etabliert und charakterisiert, die eine Zuordnung der beobachteten Effekte zu den einzelnen OCT-Vertretern erm{\"o}glichen sollten. An diesen Zelllinien und einer bereits vorhanden OCT3-{\"u}berexprimierenden Zelllinie, konnte die spezifische Interaktion von Cisplatin mit OCT2 sowie die Interaktion von Oxaliplatin mit OCT1, OCT2 und OCT3 nachgewiesen werden. Bei Versuchen mit dem OCT1-Substrat Paclitaxel konnte ebenfalls eine differenzielle Wirkung auf Muskel- und Endothelzellen nachgewiesen werden. F{\"u}r Paclitaxel konnte in diesem Zusammenhang auch zum ersten Mal eine direkte Aufnahme von [³H]-Paclitaxel {\"u}ber OCT1 und zus{\"a}tzlich {\"u}ber OCT3 nachgewiesen werden, was bisher in der Literatur nicht beschrieben wurde. Einen weiteren Punkt dieser Arbeit stellt die Entwicklung und Etablierung eines adenoviralen Drug-Delivery-Systems dar, durch welches ein selektives „Drug-Loading“ ausgew{\"a}hlter Zielzellen bewerkstelligt werden kann. Dieses System basiert auf einer adenoviral vermittelten Expression des organischen Kationentransporters OCT1 unter der Kontrolle des muskelzellspezifischen SM22-Promotors. Durch dieses System war es in ersten Versuchen m{\"o}glich, die Wirkung von Paclitaxel in infizierten Zellen muskelzellspezifisch zu erh{\"o}hen. Gleichzeitig wurden infizierte Endothelzellen jedoch nicht von einer erh{\"o}hten Paclitaxelaufnahme beeinflusst, wodurch die Funktionsf{\"a}higkeit dieses Systems belegt werden konnte.},
  language  = {de}
}