@phdthesis{HagemannMerkel2017, author = {Swantje Hagemann and Marike Merkel}, title = {Die Rolle der tumorassoziierten Makrophagen f{\"u}r das Wachstum und die Angiogenese des murinen Pankreaskarzinoms}, journal = {Role of the tumor associated macrophage for growth and angiogenesis of the murine pancreatic cancer}, url = {https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-002698-3}, year = {2017}, abstract = {Diese Arbeit befasste sich mit dem Einfluss der tumorassoziierten Makrophagen (TAM) auf die 6606-PDA-Pankreaskarzinomzellen in vivo und in vitro. Bei der Betrachtung der Interaktion zwischen Tumorzellen und Makrophagen in vitro zeigte sich, dass die Pankreaskarzinomzellen ein Milieu erzeugten, in dem sich M1-Makrophagen zu M2-Makrophagen differenzierten. Des Weiteren wurde anhand des Vitalit{\"a}tsassays nachgewiesen, dass M2-Makrophagen einen stimulierenden Effekt auf die Tumorzellproliferation hatten, w{\"a}hrend M1-Makrophagen die Tumorzellproliferation hemmten. Im Mausmodell wurde der Einfluss der Makrophagen untersucht. Hierbei wurde die Infiltration von Makrophagen in das Pankreaskarzinom nachgewiesen. Durch medikament{\"o}se Makrophagen-Reduktion wurde signifikant die Rekrutierung von Makrophagen in die Pankreaskarzinome der Versuchstiere verringert. Unter Reduktion der TAM kam es zu einem signifikant verminderten Tumorwachstum und zu einer deutlich verringerten Tumorangiogenese. F{\"u}r das Tumorwachstum sind MMP (Matrix Metallo Proteinasen) wichtige Voraussetzung. Der Gehalt von MMP-9 und MMP-12, welche von Makrophagen produziert werden k{\"o}nnen, ergaben keinen signifikanten Unterschied in beiden Versuchsgruppen. Hier muss die F{\"a}higkeit der Tumorzellen, diese Enzyme selbst zu produzieren, als m{\"o}gliche Ursache f{\"u}r die {\"a}hnlich hohe Expression trotz Reduktion der TAM-Infiltration diskutiert werden. Die Bestimmung von VEGF in den Tumoren und in den Seren der Versuchstiere ergab einen Anstieg dieses Wachstumsfaktors in der Gruppe mit Makrophagen-Reduktion. Der h{\"o}here VEGF-Gehalt in den Tumoren mit verminderter Makrophagen-Infiltration kann als Ausdruck der Tumorhypoxie und der fehlenden Mikrovaskularisation sowie als Versuch der Makrophagen-Rekrutierung interpretiert werden. Die Betrachtung der Interleukin-Expression unter Makrophagen-Reduktion zeigte, dass MCP-1 im Serum der Versuchsgruppe mit TAM-Reduktion signifikant erh{\"o}ht war. Ebenfalls wurde in den Tumoren selbst ein hoher Gehalt an MCP-1 nachgewiesen. MCP-1 ist ein sehr potenter Mediator der Makrophagen-Migration. Seine Expression k{\"o}nnte als Folge der verminderten Makrophagen-Population ebenfalls kompensato-risch erh{\"o}ht gewesen sein. Mit dem Nachweis von IL-4 und IL-10 im Tumorgewebe, auch unabh{\"a}ngig von der Infiltration durch Makrophagen, konnte die Pr{\"a}senz zweier wichtiger Induktoren der alternativen Makrophagen-Aktivierung bewiesen werden. Dies st{\"u}tzt die Hypothese, dass die Differenzierung der M2-Makrophagen im Tumorgewebe selbst stattfindet. Das Pankreaskarzinom ist eine maligne Erkrankung, f{\"u}r deren Therapie nach wie vor nur begrenzte Ma{\"s}nahmen zur Verf{\"u}gung stehen. Ein pr{\"a}ziseres Verst{\"a}ndnis der Pa-thogenese ist daher von gro{\"s}er Wichtigkeit. Durch n{\"a}here Betrachtungen des Tumor-mikromilieus und der Wechselwirkungen zwischen Immunsystem und Tumorzellen k{\"o}nnte es m{\"o}glich sein, neue therapeutische Ans{\"a}tze f{\"u}r die Behandlung von Patien-ten mit einem Pankreaskarzinom zu generieren. Insbesondere k{\"o}nnte die Hemmung der M2-Makrophagendifferenzierung sowie die Induktion von M1-Makrophagen im Tumor f{\"u}r die Therapie des Pankreaskarzinoms ein vielversprechender Ansatz sein.}, language = {de} }