@phdthesis{Zeden2014,
  author    = {Jan-Philip Zeden},
  title     = {Toxische Tryptophanmetabolite und deren Nachweis im septischen Syndrom.},
  journal    = {Toxic tryptophan metabolites and their detection in the septic syndrome.},
  url       = {https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-001916-9},
  year      = {2014},
  abstract  = {Als ein hochwirksamer Mechanismus zur Generierung und Aufrechterhaltung einer lokalen Toleranz des adaptiven Immunsystems wurde die durch inflammatorische Stimuli, wie IFN-gamma, TNF-alpha oder Lipopolysaccharide, induzierbare Enzymaktivit{\"a}t der Indoleamin 2,3- Dioxygenase (IDO) erkannt, welche durch den Abbau der essentiellen Aminos{\"a}ure Tryptophan die Bildung toxischer/immunregulativer Metabolite (Kynurenine) initiiert, und dadurch adaptive Immunreaktionen durch Bildung eines tolerogenen Milieus am Ort ihrer Expression wirkungsvoll unterdr{\"u}ckt. Das in der Sepsis beobachtete Versagen des Immunsystems wird als Immunparalyse bezeichnet. Darunter wird die anhaltende Hypoinflammation bei persistierender Infektion im septischen Syndrom verstanden. Der funktionelle Immunzelldefekt, durch den die septische Immunparalyse gekennzeichnet ist, scheint ma{\"s}geblich f{\"u}r die Mortalit{\"a}t in der hypoimmunen Phase des septischen Syndroms verantwortlich zu sein. Die zuvor genannten Beobachtungen f{\"u}hren zu der Frage, inwieweit eine Steigerung des durch IDO eingeleiteten Kynureninabbauweges im septischen Syndrom beobachtet werden kann, und ob ein Zusammenhang mit dem Schweregrad des Syndroms und damit mit der Pathophysiologie der Sepsis besteht. Die fr{\"u}hzeitigere und richtige Erkennung einer Sepsis bei gef{\"a}hrdeten Patienten w{\"u}rde einen bedeutenden Vorteil bei der erfolgreichen Behandlung gew{\"a}hren. Ein besseres Verst{\"a}ndnis der immunregulativen Mechanismen in der Sepsis k{\"o}nnte von entscheidender Relevanz f{\"u}r die Beeinflussung der mortalit{\"a}tsdeterminierenden Immunparalyse und damit f{\"u}r die erfolgreiche Behandlung der Sepsis sein. Aus diesem Verst{\"a}ndnis lie{\"s}en sich immunmodulatorische / immunrekonstitutive Therapieans{\"a}tze ableiten. Zur Bestimmung der Kynureninstoffwechselaktivit{\"a}t bei septischen Patienten wurde eine Methode zur simultanen Messung von Schl{\"u}sselmetaboliten dieses Stoffwechsels mittels quantitativer Tandem Massenspektrometrie etabliert. Diese erm{\"o}glichte die n{\"a}herungsweise Bestimmung der IDO Aktivit{\"a}t sowie der Aktivit{\"a}t des durch sie eingeleiteten Stoffwechselweges aus humanen Plasmaproben. Im Rahmen einer klinischen Studie an 100 intensivtherapierten chirurgischen Patienten wurde der Verlauf der Plasmakonzentrationen der Schl{\"u}sselmetabolite w{\"a}hrend des Intensivaufenthaltes gemessen und mit intensivmedizinischen Routinelaborparametern, immunologischen Laborparametern sowie klinischen Parametern und Scores verglichen. In septischen Patienten ist der durch IDO eingeleitete Kynureninabbauweg deutlich aktiviert. Die Aktivierung des Abbauweges erfolgt sehr fr{\"u}h im septischen Syndrom und differenziert in dem untersuchten Patientengut septische von nicht septischen Patienten besser als Procalcitonin (PCT). In einer multivariaten Varianzanalyse konnte ein Zusammenhang besonders hoher Plasmakonzentrationen der Kynurenine mit dem Zustand des septischen Schocks sowie mit dem septischen Nierenversagen nachgewiesen werden. Die plasmatische Akkumulation der Kynurenine in der Niereninsuffizienz wurde im Rahmen einer weiteren Studie an Patienten in verschiedenen Stadien einer Niereninsuffizienz n{\"a}her untersucht. Ein Anstieg der Plasmakonzentrationen der Kynurenine in Abh{\"a}ngigkeit von der Schwere der Niereninsuffizienz konnte in dieser Studie auch unabh{\"a}ngig von dem Vorliegen einer Sepsis gezeigt werden. Niedrige Tryptophanspiegel im Plasma von kritisch kranken und septischen Patienten sprechen f{\"u}r eine verminderte Verf{\"u}gbarkeit von Tryptophan f{\"u}r abh{\"a}ngige Stoffwechselwege, wie die Synthese von Indoleaminen und als Substratquelle f{\"u}r den zellul{\"a}ren Energie- stoffwechsel. Die beobachteten Konzentrationen der Kynurenine erreichen Werte, welche in vitro und in vivo im Mausmodell durch eine zytotoxische Wirkung auf nat{\"u}rliche Killerzellen, B-Lymphozyten und insbesondere T-Lymphozyten als immunregulatorisch wirksam nachgewiesen wurden. Es kann somit festgehalten werden, dass bei septischen Patienten ein immunsuppressiver Mechanismus zu einem sehr fr{\"u}hen Zeitpunkt aktiviert wird und eine systemische Auspr{\"a}gung erf{\"a}hrt, die sich experimentell als hoch wirksam erwiesen hat. Die Beobachtung der erh{\"o}hten Konzentrationen der Kynurenine und deren Korrelation mit Indikatoren chronischer Entz{\"u}ndungsprozesse hsCRP (High Sensitivity C Reactive Protein) und sTNFR-1 (Soluble Tumor Necrose Factor Receptor-1) bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz st{\"u}tzen die These sowie neuere Erkenntnisse einer chronischen Inflammation als zugrundeliegenden Pathomechanismus des Nierenversagens. Die vorliegenden Ergebnisse liefern neue Erkenntnisse {\"u}ber einen immunsuppressiven Mechanismus, welcher in der Sepsis bereits zu einem sehr fr{\"u}hen Zeitpunkt des Syndroms aktiviert wird und eine m{\"o}gliche Bedeutung f{\"u}r die Entstehung der septischen Immunparalyse sowie des akuten Nierenversagens im septischen Multiorganversagen haben k{\"o}nnte.},
  language  = {de}
}