@phdthesis{Berlin2017,
  author    = {Sarah Berlin},
  title     = {Untersuchungen zur pharmakokinetischen Optimierung der Therapie von pulmonalen Infektionen durch Rhodococcus equi mittels Makrolidantibiotika und Rifampicin},
  journal    = {Pharmacokinetic optimization of the therapy of pulmonary infections caused by Rhodococcus equi with macrolide antibiotics and rifampicin},
  url       = {https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-002846-0},
  year      = {2017},
  abstract  = {Die Antibiotikatherapie Rhodococcus equi-bedingter Pneumonien in Fohlen sollte grunds{\"a}tzlich in Abh{\"a}ngigkeit vom Allgemeinzustand, jedoch erst ab einem Abszess-Score ≥ 10 cm gem{\"a}{\"s} der wait-and-see-Strategie begonnen werden, um die verwendete Antibiotikamenge zu reduzieren. Die vorliegende Arbeit hat gezeigt, dass die lange Zeit etablierte Wirkstoff-Kombination von Rifampicin und Clarithromycin aus pharmakokinetischer Sicht f{\"u}r die Therapie ungeeignet ist, unabh{\"a}ngig davon ob die Wirkstoffe gleichzeitig oder, wie von der FDA bei hohem Interaktionspotential zweier Wirkstoffe gefordert, zeitversetzt appliziert werden. In Kombination mit Rifampicin kommt es, aufgrund der PXR-vermittelten Erh{\"o}hung der Expression von P-gp und CYP3A4, zu einer dramatischen Abnahme der Bioverf{\"u}gbarkeit von Clarithromycin, was zu Cmax-Konzentrationen unterhalb der MIC90 f{\"u}r R. equi im systemischen Kompartiment f{\"u}hrt. Im Gegensatz dazu konnte f{\"u}r die Kombination von Rifampicin und Gamithromycin, einem bisher ausschlie{\"s}lich bei Schweinen und Rindern zur Behandlung von Atemwegserkrankungen eingesetzten Makrolidantibiotikum, eine deutliche AUC-Erh{\"o}hung beobachtet werden. Eine m{\"o}gliche Erkl{\"a}rung ist, dass Gamithromycin, anders als Clarithromycin, kein Substrat von P-gp und CYP3A4 ist und damit Efflux und Metabolismus unter Rifampicin-Gabe nicht induziert sind. Zudem wird Gamithromycin, intraven{\"o}s appliziert, sodass die Interaktion zwischen Makrolidantibiotikum und intestinalem P-gp von Beginn an unterbunden wird. In vitro wurde mit Hilfe stabil transfizierter Zellen ein Vertreter der OATP-Familie (hOATP2B1) als Transporter f{\"u}r Gamithromycin identifiziert werden. Auf Grund dieser Ergebnisse liegt es nahe, dass der OATP-Inhibitor Rifampicin die Aufnahme und den Efflux von Gamithromycin in und aus Hepatozyten hemmt. F{\"u}r diese Theorie spricht die in der in vivo-Studie beobachtete reduzierte Clearance sowie verl{\"a}ngerte MRT im Fall der Kombinationstherapie mit Rifampicin. Die Applikation von Gamithromycin sollte nach Herstellerangaben einmal w{\"o}chentlich erfolgen. In diesem Fall sinken die Konzentrationen des Makrolidantibiotikums nach intraven{\"o}ser Gabe jedoch innerhalb k{\"u}rzester Zeit (< 1 h) unter die MIC90 von R. equi. Die MIC90 wird also > 99 \% des Dosierungsintervalls von 168 h unterschritten. Deshalb erscheint es sinnvoll, ein ver{\"a}ndertes Therapieschema mit einer h{\"o}heren Initialdosis und einem reduziertem Dosierungsintervall (z.B. 48 h oder 72 h) in zuk{\"u}nftigen Studien zu pr{\"u}fen. Die Einf{\"u}hrung von PK/PD-Indizes l{\"a}sst eine theoretische Einsch{\"a}tzung der Effizienz von Antibiotika zu. Es konnte gezeigt werden, dass Rifampicin die definierten Grenzwerte f{\"u}r T > MIC90 f{\"u}r das systemische Kompartiment selbst dann erf{\"u}llt, wenn die Dosis von 2 × 10 mg/kg/d bzw. 1 × 20 mg/kg/d auf 1 × 10 mg/kg/d reduziert wird. Da eine Konzentration > 4 × MIC90 bei zeitabh{\"a}ngig wirkenden Antibiotika nachweislich keinen zus{\"a}tzlichen Effekt hat und hohe Antibiotika-Konzentrationen zus{\"a}tzlich die Selektion resistenter Bakterienst{\"a}mme beg{\"u}nstigen, wird aus pharmakokinetischer Sicht die Rifampicin-Dosisreduktion auf 1 × 10 mg/kg/d empfohlen. Das intrazellul{\"a}re Bakterium R. equi stellt das Antibiotikum allerdings vor besondere Herausforderungen (u.a. hohes Verteilungsvolumen, Membranpermeabilit{\"a}t etc.). Aus diesem Grund sind die etablierten PK/PD-Indizes, welche ausschlie{\"s}lich die Wirkstoff-Konzentrationen im systemischen Kompartiment ber{\"u}cksichtigen, ungeeignet zur Beschreibung der Wirksamkeit. Im Rahmen dieser Arbeit wurden daher, in Anlehnung an bestehende Indizes, eigene Surrogat-Parameter entwickelt, die sich zur theoretischen Einsch{\"a}tzung der Wirksamkeit besser eignen: CELF/MIC90 und CBALC/MIC90. Diese Indizes sind f{\"u}r alle untersuchten Antibiotika stets deutlich > 4, mit Ausnahme der einmal t{\"a}glichen RIF-Gabe von 10 mg/kg (hier: CELF/MIC90 = 2, CBALC/MIC90 = 3). Die Parameter T > MIC90, ELF bzw. T > MIC90, BALC konnten in dieser Arbeit nicht eindeutig bestimmt werden, da die BAL aus praktischen Gr{\"u}nden ausschlie{\"s}lich nach 12 oder 24 h durchgef{\"u}hrt wurde. Dieser Zeitpunkt entspricht f{\"u}r Clarithromycin bzw. Rifampicin dem Ende des Dosierungsintervalls. Da die gemessenen Konzentrationen im ELF und den BALC stets > MIC90 sind, kann T > MIC90 (ELF) bzw. T > MIC90 (BALC) mit 100 \% angegeben werden. Im Fall von Gamithromycin wurde die BAL ebenfalls nach 24 h durchgef{\"u}hrt, wobei die Konzentration in den BALC ebenfalls deutlich oberhalb der MIC90 f{\"u}r R. equi liegt. Hier muss allerdings beachtet werden, dass das Dosierungsintervall von Gamithromycin 168 h betr{\"a}gt und damit die eigentlichen Talspiegel in der vorliegenden Arbeit nicht erfasst wurden. Die Reduktion des Dosierungsintervalls k{\"o}nnte, neben der Erh{\"o}hung der systemischen Antibiotika-Konzentrationen, ein Absinken der Konzentrationen im Lungenkompartiment in den „Sub-MIC-Bereich“ verhindern.},
  language  = {de}
}